肿瘤标志物对老年人肿瘤筛查的临床价值分析

张勰义，成 园，杜兆辉，汪海娅，方宁远

表1 老年人组与年轻人组一般情况比较

注：*为t值

恶性肿瘤是影响公共健康的世界性问题。根据我国第3次死因回顾抽样调查显示，恶性肿瘤已成为第一位死因[1]。一项研究显示，在因最主要的5种恶性肿瘤死亡人群中，60岁以上的老年人占79.5%。老年人罹患的肿瘤以无症状的潜伏癌较多，其发展相对缓慢，临床表现不典型，故在早期极易被忽视[2]。

血清肿瘤标志物的检测简便、创伤小，能对无症状肿瘤的早期发现提供十分有用的信息。目前所发现的具有临床价值的血清肿瘤标志物已经超过了100种，其不仅能早期筛查并检出肿瘤，为治愈肿瘤提供有利时机；同时一些血清肿瘤标志物能够起到监测肿瘤复发、转移的作用，在观察疗效和判断预后方面有较大的临床作用。血清肿瘤标志物主要包括胚胎抗原、糖类抗原、酶类、激素和蛋白。其中肝脏相关的血清肿瘤标志物甲胎蛋白(AFP)，消化系统相关的肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)、糖链抗原(CA)199、CA724、CA50，肺癌相关的肿瘤标志物CA211以及前列腺相关的肿瘤标志物前列腺特异抗原(PSA)已应用于临床。本研究搜集了128例于本院行健康体检者的体检结果，对其各项肿瘤标志物水平进行回顾性分析，旨在评估肿瘤标志物在老年人健康筛查中的价值，并研究其在老年人中的应用特点。

1 对象与方法

1.1 研究对象 采用随机数字表法选择2010年10月—2012年10月在上海市交通大学医学院附属仁济医院浦东分院进行健康体检人群的体检结果。排除标准：(1)体检前有恶性肿瘤病史者；(2)体检前有占位性病变病史，良恶性不明者；(3)体检一般资料(包括年龄、性别、吸烟饮酒情况、恶性肿瘤家族史)不完整者；(4)短期内多次体检取最早一次的体检结果者；(5)肿瘤标志物异常要求复查仅纳入首次检查结果者；(6)肿瘤标志物资料不完整者。其中肿瘤标志物资料不完整包括以下几种情况，满足其中1项即排除：(1)肿瘤标志物AFP和CEA中任意1项缺失；(2)CA199、CA50、CA724中任意2项缺失；(3)男性患者PSA缺失。按照以上标准进行排除后共获得128例体检者体检结果。

1.2 资料数据提取 对入选的128例体检结果进行归纳整理，获得体检者的一般资料和血清肿瘤标志物AFP、CEA、CA199、CA50、CA724、CA211、PSA的数据并通过计算机录入。

1.3 体检检测方法及质量监控 体检者均空腹采集外周静脉血，3 000 r/min离心10 min，离心半径16 cm，分离血清放入2 ml EP-Pendorf管中待测，各项肿瘤标志物检测方法严格按照试剂盒说明书进行。

1.4 阳性标准 本研究参考潍坊社区卫生服务中心各项肿瘤标志物参考值，采取以下标准界定各项肿瘤标志物的阳性结果：AFP>9 μg/L，CEA>5 μg/L，CA199>35.00 U/ml，CA50>25 U/ml，CA724>6.90 U/ml，CA211>3.3 μg/L，PSA>4 μg/L。根据病历及随访资料，有2年以上的饮酒习惯为有饮酒史，吸烟2年以上(每日吸烟量不限)为有吸烟史，直系亲属中有罹患肿瘤者为肿瘤家族史阳性。

2 结果

2.1 一般情况比较 128例体检者中老年人组(年龄≥60岁)61例，其中男42例、女19例，年龄60～94岁；年轻人组(年龄<60岁)67例，其中男53例、女14例，年龄25～59岁。两组男性比例，肿瘤家族史、吸烟史及饮酒史发生率间差异均无统计学意义(P>0.05,见表1)。

2.2 肿瘤标志物阳性率及肿瘤检出率比较 两组体检者中7项肿瘤标志物均有阳性结果。老年人组CEA、CA211、PSA阳性率均高于年轻人组(P<0.05)。老年人组中共检出11例恶性肿瘤，其中肺癌5例、肝癌3例、直肠癌2例、前列腺癌1例；年轻人组中共检出4例恶性肿瘤，肝癌、肺癌、胆囊癌及纵隔腺癌各1例。老年人组肿瘤检出率高于年轻人组(P<0.05，见表2)。老年人组中3例肺癌患者CA211阳性、1例直肠癌患者CEA阳性、1例前列腺癌患者PSA阳性，年轻人组中仅1例肝癌患者AFP阳性。

2.3 血清肿瘤标志物水平比较 老年人组AFP水平低于年轻人组，CEA、CA211、PSA水平高于年轻人组(P<0.05)；两组CA199、CA50、CA724水平间差异无统计学意义(P>0.05，见表3)。

2.4 老年人各年龄段肿瘤标志物水平比较 将老年人组分为低龄亚组(60～74岁，29例)和高龄亚组(≥75岁，32例)，比较两亚组各项肿瘤标志物水平：低龄亚组CEA和CA724水平高于高龄亚组，PSA水平低于高龄亚组(P<0.5)；两年龄亚组AFP、CA199、CA50、CA211水平间差异无统计学意义(P>0.05，见表4)。

3 讨论

肿瘤标志物是包括基因异常表达产物在内的反映肿瘤存在的一些生物活性物质，其特征性地存在于恶性肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞产生，或是因宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质。肿瘤标志物的检测结果能反映肿瘤的发生、发展，并可监测治疗效果。肿瘤标志物存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中，能够用免疫学和生物学及化学的方法进行检测[3-4]。

本研究对128例体检者的血清肿瘤标志物检测结果进行了回顾性分析，将体检者分为老年人组和年轻人组，两组共发现恶性肿瘤15例，其中仅有6例患者的血清肿瘤标志物呈阳性。进一步研究发现，检出的4例肝癌患者中仅1例AFP阳性，检出的直肠癌患者中1例CEA阳性，检出的5例肺癌患者中3例CA211阳性，检出的1例前列腺癌患者PSA阳性，提示仅依靠肿瘤标志物对肿瘤进行筛查可能导致恶性肿瘤的漏诊。

表2 老年人组与年轻人组肿瘤标志物阳性率及肿瘤检出率比较〔n(%)〕

注：AFP=甲胎蛋白,CEA=癌胚抗原,CA=糖链抗原，PSA=前列腺特异抗原

表3 老年人组与年轻人组肿瘤标志物水平比较

表4 老年人组不同年龄段肿瘤标志物水平比较

美国肝脏病研究学会(American Association for the Study of Liver，AASLD)2005年的指南中推荐乙肝病毒感染和/或肝硬化合并有罹患肝细胞癌(HCC)高危因素的患者应当每半年接受随访，除非无法使用超声，否则不应利用AFP进行随访[5]。目前，一些新型血清肿瘤标志物诊断HCC的可行性研究已有所开展，这些新型的血清肿瘤标志物包括可与植物性凝集素晶体反应的AFP-L3、去饱和-γ-羧基-凝血酶原(Des-γ-carboxy-prothrombin，DCP)、高尔基蛋白-73(GP73)等。一篇纳入8项研究的Meta分析结果显示，GP73作为一项独立诊断工具应用于HCC患者，其诊断的准确性与AFP具有可比性，甚至在诊断早期HCC的准确性也与AFP相当；遗憾的是研究并没有涉及GP73联合AFP诊断HCC的相关问题[6]。同样的，对于其他单项血清肿瘤标志物，如CEA诊断消化道肿瘤[7]、CA199诊断胰腺癌[8]、CA211诊断肺癌[9]等，其敏感度和特异度仍较低，故均不推荐单独应用于恶性肿瘤的诊断；血清肿瘤标志物检测联合影像学及内镜检查可提高筛查和诊断的准确性。

虽然血清肿瘤标志物目前只能作为辅助诊断工具，但本研究结果显示，老年人组与年轻人组中7项肿瘤标志物均有阳性结果，且老年人组肿瘤标志物CEA、CA211、PSA阳性率均明显高于年轻人组。提示在老年人中发现以上肿瘤标志物阳性较年轻人更有诊断价值，临床医生应重视其阳性值的临床意义，以指导进一步的诊治方案。对老年人进行独立年龄分层分析的结果显示，CEA、CA724和PSA在不同年龄段老年人中的水平是有差异的。以上结果提示本研究中的7项肿瘤标志物均可用于肿瘤筛查，但在老年人和年轻人中的适用程度可能存在偏差，特别是CEA、CA724、CA211和PSA水平可能因年龄的不同而有差异。有研究表明，前列腺增生患者年龄特异性PSA水平在各年龄段分别为：40～49岁为0～1.5 μg/L，50～59岁为0～3.0 μg/L，60～69岁为0～4.5 μg/L，70～79岁为0～5.5 μg/L，80岁以上为0～8.0 μg/L[10]。以上数据表明PSA水平可能受年龄和前列腺体积的影响，提示应设置针对不同年龄组的肿瘤标志物参考值，以降低假阳性率和假阴性率。

为提高肿瘤标志物诊断恶性肿瘤的准确性，应联合多项肿瘤标志物进行诊断。联合检测CEA、CA199、CA242对胰腺癌的诊断价值已经得到肯定[8]，联合检测并应用鉴别诊断函数技术得到的准确率可以提高到88.37%[11]。相关研究显示，联合检测鳞状细胞癌抗体(SCC)、CEA、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)及神经元特异性烯醇化酶(NSE)对可疑肺部肿瘤患者进行术前诊断的准确性更高[12-14]。而针对老年人群的研究发现，血清CEA、CA125、NSE及CYFRA21-1的联合检测可以提高肺癌的诊断阳性率[15]。

综上所述，目前单独利用肿瘤标志物进行恶性肿瘤的筛查和诊断的敏感度和特异度欠佳。尝试通过以下方式提高恶性肿瘤筛查和诊断的准确性是未来研究的方向：(1)应用影像学、内镜学联合肿瘤标志物进行诊断；(2)综合多项肿瘤标志物进行诊断；(3)通过进一步研究，对不同年龄人群设置不同的诊断界值；(4)发现新型特异度及灵敏度均较高的血清肿瘤标志物。

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