当归注射液辨治对肺纤维化患者肺组织影响的临床研究

刘新年

(湖北省中山医院呼吸内科，湖北 中山 430033)

肺纤维化是多种肺部疾病的最终结局，其致病机理尚不明确，在治疗上很棘手，目前有很多研究报道[1]称中成药对于肺纤维化有较好的疗效，本研究就是通过当归注射液辨治对肺纤维化患者肺组织的影响情况来探讨其在临床上的效果，以期提高临床治疗水平。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2010年2月至2012年1月90例肺纤维化患者，按随机数字表法分为2组。对照组45例，男31例，女14例，年龄41～63岁，平均年龄(55.8±4.7)岁；病程最短1年，最长13年，平均病程(3.3±2.1)年；慢性阻塞性肺病18例，支气管扩张13例，肺炎7例，慢性呼吸衰竭3例，其他4例；合并症冠心病4例，糖尿病3例，支气管哮喘6例。观察组45例，男30例，女15例，年龄43～61岁，平均年龄(54.9±4.4)岁；病程最短1.4年，最长14年，平均病程(3.6±2.2)年；慢性阻塞性肺病17例，支气管扩张15例，肺炎6例，慢性呼吸衰竭4例，其他3例；合并症冠心病4例，糖尿病3例，支气管哮喘6例。2组一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。肺纤维化的诊断标准参考《内科学》七版的诊断标准[2]，均有不同程度的呼吸困难、干咳、乏力等症状，X线表现为肺组织纹理增粗，正常肺组织结构改变。

1.2 方法

对照组给予常规西药治疗，如采用强尼松等糖皮质激素静脉滴注，运用氨溴素等抗氧化剂，用单克隆抗体、IT_受体拮抗剂等抗纤维化药物。根据患者病情选择免疫调节剂等其他方法。

观察组在对照组基础上加用当归注射液辨证治疗。用10%的当归注射液20 ml配5%葡萄糖注射液250 ml静脉滴注。另根据患者的病情辨证治疗，如气虚则加用黄芪生脉饮等补气治疗，或者用黄芪30 g、当归15 g、茯苓10 g、枸杞20 g、白术20 g、陈皮10 g等中药煎汤口服；对于肾阴亏虚、头昏耳鸣、腰膝酸软、骨蒸潮热等加用六味地黄丸口服。

1.3 观察指标和疗程标准

对所有患者进行电镜检查，行HE染色、Masson 3色染色和Fn免疫组化后将肺组织用生理盐水研碎后测匀浆MDA、Hyp，参考相关的标准[3]确定肺泡炎(0～Ⅲ级)和肺纤维化(0～Ⅲ级)程度进行形态学定量，切片采用德国生产的IBAS图像分析仪显微镜上在HE×100下每组测定4～6个切片共15个视野，肺间隔宽度和单位肺间质所占面积，以量化间质炎性细胞浸润和纤维增生程度。观察在治疗后的第2、7、15、30天以上指标的变化情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0软件进行统计分析，将调查统计内容作为变量，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验进行单因素方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗后显微镜下观察分析

2组治疗后总的变化规律为第2天出现肺泡间隔增宽、炎症细胞增多、肺泡腔颞分泌物等急性炎症改变，而第7天更加明显，成纤维细胞增殖改变，第15天肺泡开始逐步减轻，炎性细胞减少，肺间质细胞和胶原纤维增多，间隔仍较宽，第30天则肺泡炎基本消失，存留间质纤维化。而有区别的是对照组的肺泡和纤维化出现早且重，计分高并不易下降，而观察组则炎症和纤维化轻，计分低于对照组，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)，说明当归有明显的抗炎和抗纤维化作用。

2.2 2组Fn免疫组织化学染色情况分析

第2天可见，在肺组织小血管、支气管黏膜腺下网状环绕的棕黄色物质即Fn，区别的是对照组明显增多，且可见有肺间质网状、颗粒状Fn部分肺泡腔内可见有颗粒状Fn，而观察组置入明显减少，15 d后仅可在小血管、小支气管黏膜下层可见且量少。2组比较差异有统计学意义(P<0.05)，具有可比性。

2.3 2组超微结构变化情况分析

在电镜下可见，对照组7 d时肺泡Ⅱ型细胞微绒破坏、变稀少甚至消失，内板层小体增多增大，空泡样变化，且多数分泌到肺泡腔内，线粒体肿胀、嵴断裂，肺间质和肺泡内炎性细胞多，内含有大量的溶酶体和吞噬颗粒，7 d后可见有肺间质内束状胶原纤维，30 d可见纵横交错的胶原纤维束；观察组7 d后肺泡Ⅱ型细胞呈空泡样变，微绒毛较丰富，30 d内胶原纤维含量低，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)，具有可比性。

2.4 2组图像分析仪和相关指标分析

表1～4显示，2组在肺间隔宽度、单位面积上肺间质所占百分比、血MDA和肺匀浆MDA、血Hyp和肺匀浆Hyp比较差异有统计学意义(P<0.05)，具有可比性。

表1 2组肺间隔宽度分析

表2 2组单位面积肺间质所占百分比分析

表3 2组血MDA和肺匀浆MDA变化比较

表4 2组血Hyp和肺匀浆Hyp变化比较

3 讨论

肺纤维化在病理上是属于炎症细胞和免疫效应细胞在肺泡和间质的聚集和持续存在，造成损伤和不适当的修复过程，最终表现为间质细胞的增生和细胞外基质的过度沉积。相关报道[4]显示，典型的过程是一个急性、慢性肺泡炎和肺纤维化，目前关于其学说有氧自由基学说、免疫损伤学说等。关于在治疗上的目的目前仍以消除和抑制炎症为主[5]。

在本次研究中，采用糖皮质激素等治疗，但是我们结合相关的报道[6]可看到，激素治疗肺纤维化的早期疗效确切，但其中晚期疗效不佳，且长期应用副作用大。虽然还有细胞因子拮抗剂、体外应用针对细胞下的Fn抗体等，但其在临床上患者的依从性差、副作用大。本次研究仅从肺组织的变化情况研究，对其副作用等安全性未予研究，这是本次研究的缺陷。

随着中成药制剂的逐渐应用，国内有学者认为临床上的活血化瘀中药对于肺纤维化有一定的改善效果，如当归、川芎、丹参等。而现代药理学表明，当归等药物具有抗血小板聚集、促进血浆纤维蛋白溶解、增加血流量、改善微循环的作用。且其有效成分阿魏酸具有明显的抗脂质过氧化作用，同时对于多种炎症引起的急性毛细血管通透性增高、组织水肿和慢性炎症损伤均有一定的抑制效果；且在抑制炎症后期有促进肉芽组织增生的作用。现代药理学还表明，当归注射液具有调节免疫的功能，能从病理形态上减轻BLM诱导的肺纤维化[7]。从中医角度分析，当归味甘、辛、苦、性温，归经属于肝、心、脾，具有补血、活血、调经止痛、润燥滑肠的作用。从本次研究结果看，当归注射液不仅缓解肺纤维化的临床症状，且从根本上改善肺组织的病变情况。从显微镜下观察表现，Fn免疫组织化学染色、超微结构等方面均看出当归注射液对于改善肺组织的病变情况有显著效果。郭广松[8]等报道也称采用7.2%的当归注射液1 ml/g灌胃，每日1次，与激素组、空白组等比较发现，当归可抑制血栓素B2和血小板活化、转换生长因子等，可达到抗肺间质纤维化的作用，同时对于改善肺间质纤维化形成中的高凝状态而改善肺内微循环，避免了激素中血液黏度增高的作用。而刘卫敏[9]报道也称用浓当归注射液对于延缓肺纤维化的进展有良好的效果。这与本次研究结果和以上报道是一致的。

需要说明的是，尽管当归注射液对于肺纤维化的肺组织有良好效果，但是注意饮食、供给多种维生素、优质蛋白及碳水化合物，禁忌烟酒、喝酒和过咸的食物，鼓励患者多喝水等基础治疗仍是至关重要的，因为这些均可改善患者的症状，防止食物反流，促进消化，防止误吸等支气管反应[10]。

[1] 刘卫敏,徐启勇,林宇辉,等.浓当归注射液对肺纤维化发生发展过程的影响[J].武汉大学学报(医学版),2011,22(4):325-327.

[2] 沈立飞.当归注射液对急性肺栓塞后大鼠P-、E-选择素及抗心磷脂抗体的作用[D].温州医学院,2010,5(13):285-287.

[3] 叶旭军,王桦,袁胜,等.当归注射液及前列腺素E2对结缔组织生长因子在大鼠肺纤维化模型中表达作用的比较研究[J].微循环学杂志,2010,15(4):40-42.

[4] 钟亚华,韩光,周云峰,等.当归抗放射性肺纤维化的实验研究[J].中华预防医学杂志,2010，41(2):105-109.

[5] 柴文戍,于镜泊,李永春,等.当归对肺纤维化大鼠肺形态学及胶原的影响[J].中国全科医学,2010,7(8):531-533.

[6] 叶燕青,徐启勇,杨亦斌,等.当归注射液对大鼠肺纤维化胶原蛋白含量的影响[J].医学新知杂志,2010,14(4):235-236.

[7] 雷丰丰,李惠菊,万毅新,等.中医药治疗肺纤维化及实验研究进展[J].现代中西医结合杂志,2013,12(10):1117-1120.

[8] 郭广松,汪虹.当归对大鼠肺纤维化间质成纤维细胞的干预作用[J].武汉大学学报(医学版),2010,28(5):560-563(插页1).

[9] 刘卫敏,徐启勇,林宇辉,等.浓当归注射液对博莱霉素致鼠肺纤维化治疗作用的研究[J].医学新知杂志,2011,11(1):20-22.

[10] 樊任珠,汪悦,桑锋,等.肺痹与类风湿关节炎肺纤维化的中医治疗[J].吉林中医药,2011,31(6):529-531.