抗CD20单克隆抗体在重症系统性红斑狼疮治疗中的临床价值

佘若男李 博谭锦辉莫怡浩

抗CD20单克隆抗体在重症系统性红斑狼疮治疗中的临床价值

佘若男①李 博①谭锦辉①莫怡浩②

目的：探讨抗CD20单克隆抗体治疗重症系统性红斑狼疮(SLE)的疗效，研究其临床治疗价值。方法：将66例重症SLE患者随机分为治疗组(36例)和对照组(30例)，在激素冲击疗法基础上，两组分别采用抗CD20单克隆抗体和免疫抑制剂治疗。比较治疗后两组的血沉(ESR）、C反应蛋白(CRP)、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)、补体(C3、C4)及自身抗体(ANA、ds-DNA)相关指标和总有效率。结果：治疗后2周，治疗组外周血B淋巴细胞数量低于对照组(t=13.167，P＜0.05)；治疗后12周，治疗组ESR、CRP、免疫球蛋白、ANA、ds-DNA、尿蛋白定量及SLE疾病活动指数(SLEDAI)评分均低于对照组，IgA、IgM及补体C4与对照组相比，差异无统计学意义(t=0.955，t=1.769，t=1.070；P＞0.05)，补体C3水平高于对照组，治疗组总有效率高于对照组(x2=5.390，P＜0.05)。结论：CD20单克隆抗体可提高重症SLE患者的临床疗效，安全性好。

系统性红斑狼疮；抗CD20单克隆抗体；B淋巴细胞

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种多系统和器官损害的慢性自身免疫性疾病，患者细胞和体液免疫功能异常，并产生多种自身抗体，免疫性炎症是SLE患者的突出表现[1-2]。目前，SLE临床主要应用激素类及细胞毒类药物治疗，但部分患者应用上述药物治疗效果欠佳。近年来的研究证明，B淋巴细胞亚群功能的改变及失衡并产生致病性高效价自身抗体是SLE发病的重要环节，采用特异性抗体进行B淋巴细胞清除、减少自身抗体的形成可获得一定的临床疗效[3]。本研究将抗CD20单克隆抗体应用于重症SLE的临床治疗，取得了满意的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年1月至2013年1月在深圳市龙华新区人民医院风湿科收治的重症SLE患者66例，所有患者均按照中华医学会风湿病学分会制定的SLE诊断标准及病情严重程度评估标准[4]诊断为重症SLE，按照数字随机表分为治疗组(36例)和对照组(30例)，其中治疗组男性4例，女性32例，年龄9～62岁，平均年龄为(28.7±10.4)岁，病程4～68个月，平均(18.6±9.5)个月，SLE疾病活动指数(SLEDAI)评分为(19.8±7.1)分，其中并发狼疮性肾炎25例，间质性肺炎6例，心肌损伤并发心包积液3例，全血细胞减少2例；对照组男性3例，女性27例，年龄7～65岁，平均年龄(30.4±11.2)岁，病程3～65个月，平均(17.5±9.8)个月，SLEDAI评分(20.6±6.8)分，其中并发狼疮性肾炎22例，间质性肺炎5例，心肌损伤并发心包积液2例，全血细胞减少1例，两组患者一般资料比较无差异，具有可比性。

所有患者均无妊娠或哺乳期女性，并能够排除药物相关性血小板减少、心脏、肝脏、肾等重要脏器严重器质性疾病、恶性肿瘤及活动性感染性疾病。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者对本研究知情同意，并签署协议书。

1.2 治疗方法

两组患者均给予甲泼尼松龙250～500 mg，溶于0.9%氯化钠注射液250 ml静脉注射，连续应用3 d，改为泼尼松片0.5～1 mg/d•kg-1晨起顿服，对照组同时给予环磷酰胺400～600 mg，溶于0.9%氯化钠注射液250 ml静脉注射1次，以后每月注射1次。治疗组在激素冲击治疗3 d后给予抗CD20单克隆抗体(商品名：美罗华，上海罗氏制药有限公司生产)500 mg，溶于0.9%氯化钠注射液500 ml静脉注射，两周应用1次，共应用2～4次，每次用药前30 min给予苯海拉明25 mg口服、非那根25 mg肌肉注射及地塞米松5 mg静脉注射。

1.3 观察指标

治疗前及治疗后2周应用流式细胞术对两组患者进行外周血B淋巴细胞计数，并进行组间比较，记录两组治疗期间不良反应，治疗结束后12周对两组患者进行血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)、补体(C3、C4)自身抗体(ANA、ds-DNA)水平测定及24 h尿蛋白定量测定，并进行SLEDAI评分，比较治疗前后两组上述指标。

治疗后12周参照文献[5]的标准对两组进行疗效评定：①显效，症状基本消失，＞50%检验指标恢复正常，生活可自理或恢复正常工作；②有效，症状明显缓解，＜50%检验指标恢复正常；③无效，症状及检验指标均无改善。显效＋有效＝总有效。

1.4 统计学方法

采用SPSS19.0统计学软件，两组计量资料采用均数标准差(x±s)表示，组间、组内比较采用t检验，两组计数资料比较采用x2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组外周血B淋巴细胞数目比较

两组外周血B淋巴细胞数目治疗前差异无统计学意义(t=0.812，P＜0.05)，治疗后2周均显著下降，治疗组低于对照组，差异均有统计学意义(t=13.167，P＜0.05)，见表1。

表1 两组治疗前、后2周外周血B淋巴细胞数目比较±s, ×109/L)

表1 两组治疗前、后2周外周血B淋巴细胞数目比较±s, ×109/L)

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2.2 两组治疗后各项检验指标比较

治疗后12周治疗组ESR、CRP、免疫球蛋白IgG均低于对照组，差异有统计学意义(t=2.387，t=2.027，t=2.553；P＜0.05)，而免疫球蛋白IgA、IgM与对照组相比，差异无统计学意义(t=0.955，t=1.769；P＞0.05)，见表2。

表2 两组治疗后12周ESR、CRP及免疫球蛋白检验指标比较±s)

表2 两组治疗后12周ESR、CRP及免疫球蛋白检验指标比较±s)

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表3 两组治疗后12周补体C3、补体C4水平、ANA、ds-DNA、尿蛋白定量及SLEDAI评分比较±s)

表3 两组治疗后12周补体C3、补体C4水平、ANA、ds-DNA、尿蛋白定量及SLEDAI评分比较±s)

注：表中ANA、ds-DNA抗体滴度值转化为对数。

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两组补体C3水平、自身抗体ANA、ds-DNA、尿蛋白定量及SLEDAI评分补体均高于对照组，差异有统计学意义(t=2.667，t=3.611，t=2.708，t=2.878，t=3.199；P＜0.05)，而补体C4水平差异无统计学意义(t=1.070，P＞0.05)，见表3。

2.3 两组临床疗效比较

治疗后12周两组临床疗效比较，治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(x2=5.390，P＜0.05)，见表4。

表4 两组治疗后12周临床疗效比较(例)

2.4 不良反应

治疗组在第1次应用抗CD20单克隆抗体有3例出现轻度发热，减慢静脉滴注速度后症状消失，另有1例出现恶心、呕吐，1例出现皮肤瘙痒，对症处理后症状消失，其余两组患者均未出现不良反应。

3 讨论

SLE是一种异质性自身免疫性疾病，由遗传、环境等多种因素共同参与，有关SLE发病机制的研究成为风湿免疫科的热点[6]。研究认为，B淋巴细胞在SLE的发病中发挥了重要作用，B淋巴细胞经自身抗原刺激后产生自身抗体，抗原抗体复合物可介导机体的炎性反应，产生SLE的症状和体征[7]。B淋巴细胞还可刺激T细胞的分化，活化T淋巴细胞，从而发挥免疫调节作用；另外B淋巴细胞所产生的自身抗体还可激活Toll样受体9，后者可作用于树突细胞，使其产生α干扰素，从而诱导产生SLE症状[8]。CD20是B淋巴细胞表面特有的抗原，在B淋巴细胞增殖、分化和信号传递方面发挥重要作用，由于其具有不易脱落、在人体血液中无游离形式存在等特点，临床医师将其作为治疗SLE理想的作用靶点[9]。

美罗华是一种嵌合型抗CD20单克隆抗体，可与B淋巴细胞表面CD20+分子高亲和力结合，通过多种机制诱导B淋巴细胞溶解、死亡，导致体内被结合的B淋巴细胞得以清除，从而使血液中B淋巴细胞数目明显减少[10-11]。抗CD20单克隆抗体于1997年被批准应用于非霍奇金淋巴瘤及慢性淋巴细胞性白血病的治疗，并于2011年开始在ANCA相关性血管炎的临床治疗中应用[12]。近年来，国内、外有应用抗CD20单克隆抗体治疗SLE或干燥综合征合并血小板减少症的报道[10,13-14]。

本研究治疗组36例SLE患者均伴有泌尿、呼吸、循环或血液系统受累，病情较重，在激素冲击治疗后应用CD20单克隆抗体治疗2～4次，外周血B淋巴细胞数目明显减少，ESR、CRP、自身抗体、免疫球蛋白、24 h尿蛋白定量及SLEDAI评分均较对照组显著下降，补体明显上升，表明CD20单克隆抗体用于重型SLE的治疗较传统的激素冲击联合免疫抑制剂治疗降低了血液中B淋巴细胞数目，减少了自身抗体的分泌，有利于重症SLE患者病情的缓解。治疗后12周治疗组临床有效率优于对照组，表明CD20单克隆抗体提高了重症SLE患者的临床疗效。CD20单克隆抗体治疗SLE的主要不良反应为第1次静脉输注时发生寒战、高热、低血压、支气管痉挛及用药后感染等[15]。本研究仅有少数患者出现轻度发热、恶心及皮肤瘙痒症状，经减慢输液速度或对症处理后缓解，并未出现严重感染、心衰及骨髓抑制等严重不良反应，表明掌握好CD20单克隆抗体的用药剂量和滴注速度，用药前预防性应用抗过敏等药物对SLE患者是安全的。

综上所述，CD20单克隆抗体通过降低B淋巴细胞数量缓解症状、降低自身抗体滴度以及升高补体等发挥对重症SLE患者的治疗作用，其安全性好，为重症SLE的治疗提供了一个低毒、高效的新途径，但CD20单克隆抗体对重症SLE患者的远期疗效及对复发率的影响尚需要增加样本量、延长随访时间以及做进一步观察。

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Clinical value of Anti-CD20 monoclonal antibodies in treatment of severe systemic lupus erythematosus/

SHE Ruo-nan, LI Bo, TAN Jin-hui, et al//
China Medical Equipment, 2014,11(11):126-129.

Objective: To investigate the the clinical curative effect of anti-CD20 monoclonal antibodies in the treatment of severe systemic lupus erythematosus (SLE). Methods: 66 patients with severe SLE were randomly divided into treatment group (36 cases) and control group (30 cases), all the patients were treated with anti CD20 monoclonal antibodies and immune inhibitors based on glucocorticoid pulse therapy. Compared the erythrocyte sedimentation rate(ESR), C reactive protein(CRP), mmunoglobulin (IgG, IgA, IgM), complement (C3, C4) , its antibody (ANA, ds-DNA) related indicators and the total efficiency between the two groups. Results: The number of B lymphocytes in peripheral blood at week 2 after treatment of the treatment group was lower than that of the control grou(t=13.167, P＜0.05); ESR, CRP, immunoglobulin, ANA, ds-DNA, urinary protein and SLE disease activity index(SLEDAI) at week12 after treatment of the treatment group were lower than those of the control group, there was no significant difference in IgA, IgM and complement C4 compared with the control group(t=0.955, t=1.769, t=1.070; P＞0.05), complement C3 level of the treatment group was higher than that of the control group, the total effective rate of the treatment group was higher than that of the control group(x2=5.390, P＜0.05). Conclusion: CD20 monoclonal antibodies can improve the clinical efficacy in patients with severe SLE, it has an advantage of good safety.

Systemic lupus erythematosus systemic lupus erythematosus; Anti CD-20 monoclonal antibody; B lymphocyte

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2014.11.047

1672-8270(2014)11-0126-04

R733.4

A

佘若男,女,(1984- ),研究生，主治医师。深圳市龙华新区人民医院风湿免疫科，从事风湿免疫临床诊治工作。

2014-06-30

①深圳市龙华新区人民医院风湿免疫科 广东 深圳 518000

②深圳市龙华新区人民医院风肾内科 广东 深圳 518000

[First-author’s address]Department of Rheumatology, Department of Nephrology, The People’s Hospital of Longhua district, Guangdong Shenzhen 518000, China.