浅谈雷公藤制剂对肝脏的损害

刘士敬 李建宇

(解放军302医院，北京100039)

浅谈雷公藤制剂对肝脏的损害

刘士敬 李建宇

(解放军302医院，北京100039)

雷公藤是一种常用中药，具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛的功效，临床用于类风湿性关节炎等免疫系统疾病。雷公藤制剂作为免疫抑制剂广泛用于类风湿性关节炎、肾病综合征等疾病的治疗。国家药品不良反应监测中心病例报告数据库数据显示，雷公藤制剂可引起肝、肾、血液系统和生殖系统等损害。

雷公藤制剂；肝损害

雷公藤是卫矛科雷公藤属植物雷公藤(Tripterygium wilfordii Hookf.)的根，具有祛风除湿，活血通络，消肿止痛的功效，临床用于类风湿性关节炎等免疫系统疾病。雷公藤制剂作为疗效确切的免疫抑制剂广泛用于临床，如类风湿性关节炎、肾病综合征等。已上市的雷公藤制剂包括：雷公藤多苷片、雷公藤片、雷公藤双层片和雷公藤总萜片等。

1 临床资料

2004年至2011年9月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关雷公藤制剂病例报告情况如下：涉及雷公藤多苷片的病例报告633例，其中严重者53例(占8.4%)，主要表现为药物性肝炎、肾功能不全、粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、闭经、精子数量减少、心律失常等；严重病例平均用药时间为40天。涉及雷公藤片病例报告201例，其中严重者19例(占9.5%)，主要表现为药物性肝炎、肝肾功能异常、肾功能衰竭、胃出血、白细胞减少、血小板减少、闭经等；严重病例平均用药时间为32天；涉及雷公藤双层片病例报告5例，其中严重者1例，表现为骨髓抑制。其他含雷公藤中成药制剂，可能由于上市时间短、销售量及使用量较少等因素，目前虽尚未收到不良反应病例报告，但由于其成分相似，其安全性问题也应重视。

经检索文献数据库中雷公藤制剂涉及的不良反应／事件病例报告，提示与国家药品不良反应监测中心病例报告数据库所体现的雷公藤制剂安全性问题基本一致，主要表现为消化、泌尿、血液及生殖等多系统损害。

2 典型病例

刘某：男性，52岁。因“类风湿性关节炎”，口服雷公藤片，3次／日，每次2片，用药35天后，患者出现小便色黄，皮肤瘙痒，全身皮肤进行性黄染，遂入院治疗。实验室检查：尿常规：尿胆原+、胆红素+++；肝功能：谷草转氨酶581 U／L、谷丙转氨酶353U／L、谷氨酰转肽酶942 U／L、总胆红素267.3μmol／L、直接胆红素161μmol／L、间接胆红素106.3μmol／L，甲乙丙丁戊型肝炎病毒学标志均呈阴性。肝穿病理检查提示胆汁淤积型肝炎。入院后给予保肝、解毒及降酶药物治疗50天后，肝功能恢复正常出院。

按：雷公藤主要含有雷公藤碱、雷公藤次碱、雷公藤宁碱、雷公藤晋碱等生物碱，此外还含二萜类、三萜类、倍半萜类及卫矛醇、卫矛碱等，其中二萜类和生物碱类是主要活性成分。

3 药理分析

3.1 毒性成分 雷公藤的毒性来源于其复杂的化学成分及生理活性成分。毒性大小依次为：二萜类、生物碱类、三萜类及苷类。二萜类化合物主要损伤心、肝、胃肠道及骨髓；生物碱类主要损害肝脏并可破坏红细胞，引起进行性贫血，甚至诱发肾小管缺氧性损害，吸收后损伤中枢神经系统，可导致严重营养不良性改变。总苷的毒性试验表明，其损伤程度及范围比生药及生物碱小得多。

3.2 肝损表现 雷公藤及其制剂相关肝损害的临床症状与急性黄疸型肝炎相似，主要表现为转氨酶异常升高，继而发生皮肤、巩膜黄染，少数患者伴恶心、乏力、食欲不振等。

3.3 肝损害机制 与引起脂质过氧化反应有关，药物对肝细胞的直接毒性作用主要为药物在肝内经代谢转化为亲电子基、自由基及氧基，这些产物与大分子物质共价结合或造成脂质过氧化而导致肝细胞坏死；与其引起免疫性损伤有关；与其引起肝细胞过度凋亡有关；与P450酶系代谢异常有关。

鉴于雷公藤制剂有效成分同时又是毒性成分且治疗窗较窄连续服用可出现肝、肾、血液系统和生殖系统等损害，建议在患者服用该类药物时，必须在医师的指导下使用，用药初期从最小剂量开始。严格控制用药剂量和疗程，一般连续用药不宜超过三个月。用药期间应定期随诊并注意检查血、尿常规，加强心电图和肝肾功能监测。儿童、育龄期有孕育要求者、孕妇和哺乳期妇女禁用；心、肝、肾功能不全者禁用；严重贫血、白细胞和血小板降低者禁用；胃、十二指肠溃疡活动期及严重心律失常者禁用。

4 讨论

建议药品生产企业修改完善药品说明书相关内容，加强药品上市后不良反应监测并积极开展质量和工艺方面的研究，同时做好雷公藤制剂安全用药宣传和培训，指导临床合理用药保障公众用药安全。广大医务人员在选择用药时，进行充分的风险／效益评估；患者服用该类药物时，必须在医师的指导下使用，用药初期从最小剂量开始，严格控制用药剂量和疗程。建议相关生产企业应尽快完善药品说明书的相关安全性信息，加强药品上市后不良反应监测并积极开展质量和工艺方面的研究，同时做好雷公藤制剂安全用药宣传和培训，指导临床合理用药保障公众用药安全。

10.3969／j.issn.1672-2779.2014.03.066

1672-2779(2014)-03-0104-02

杨 杰 本文校对：赵艳玲

2013-09-09)