3D打印医学
2014-02-05周伟民闵国全李小丽
周伟民 闵国全 李小丽
·述评·
3D打印医学
周伟民 闵国全 李小丽
3D打印技术的个性化、精准化、远程化等优点，特别适合于医学领域的应用。本文介绍了3D打印技术的发展态势、技术特征，以及在医学领域的应用，包括体外医学模型、定制化医疗器械、人工器官和组织等；同时，也对3D打印技术在医学领域中的研究瓶颈和对策进行了阐述。
3D打印技术体外医学模型定制化医疗器械人工器官和组织
当前，3D打印技术在国内外引起政府、产业界和研究者的广泛关注。这种新兴的数字化技术，有别于前两次以蒸汽机与流水线生产的工业革命。3D打印技术可以使人们以更低的劳动力成本灵活地生产少量产品，从而使大规模的个性化生产成为可能，导致全球制造业的重大变革。
由于这项技术所蕴含的巨大应用前景，世界各国都在加紧布局3D打印技术的研发。2011年6月，美国宣布一项新政策，向3D打印产业支出2.8亿美元，以提升美国在制造业上的领先地位；美国《时代》周刊已将3D打印列为“美国十大增长最快的工业”；美国科学与技术政策办公室2012年3月颁布了《3D打印技术：现状与机遇》专题报告，全面介绍了该技术的现状与相关对策；2012年8月，美国著名智库高德纳（Gartner）公司公布了第17份年度《高德纳新兴IT技术显示度周期特别报告》，报告共评估了1 900多种技术，而3D打印是其中发展最快的七种技术之一；欧洲多国政府也将3D打印技术作为新兴制造技术；欧盟曾组织制定了3D打印技术的发展规划，其规模远远超过美国。在欧盟FP7中，有20个项目聚焦于3D打印技术，经费达到1亿欧元。德国的Fraunhofe研究所、芬兰赫尔辛基大学、瑞典的IVF工业研究体、荷兰TNO集团、英国的帝国大学、诺丁汉大学等参与了3D打印技术的研发工作；此外，澳大利亚针对本国丰富的矿产资源，制定了相应的3D打印产业技术路线图，以期抓住革命性技术机遇，促进产品开发与利用、繁荣商业和增加就业机会；中国政府也在2014年863计划中，设立了3D打印技术专项，聚焦于航天航空、模具领域的需求，力争突破3D打印技术中的核心关键技术。各地方政府也设立了相应的计划，以推动3D打印技术的研究。
1 3D打印技术的概念和原理
3D打印（3D Printing）技术，又称“添加制造”（Additive Manufacturing）技术（也称增材制造或增量制造）。根据美国材料与试验协会（ASTM）2009年成立的3D打印技术子委员会F42公布的定义，3D打印是指一种与传统的材料去除加工方法相反的，基于三维数字模型的，通常采用逐层制造方式将材料结合起来的工艺。3D打印技术的内容涵盖了产品生命周期前端的“快速原型”（Rapid Prototyping）到全生产周期的“快速制造”（Rapid Manufacturing），以及其他所有相关的打印工艺、技术、设备类别和应用。目前，应用较多的3D打印技术主要包括光固化立体印刷（SLA）、熔融沉积制造（FDM）、选择性激光烧结/熔化（SLS/SLM）和三维喷印（3DP）等。1986年，Charles Hull生产出第一台SLA-250打印机并创立了3D System公司。同年，Scott Crump发明了另外一种3D打印技术——熔融沉积制造（FDM，Fused Deposition Modeling），并成立了Stratasys公司。这两家公司已成为全球两大主要的3D打印技术设备制造商。3D打印技术的主要类型如表1所示。
表1 3D打印技术的类型和属性Table 1The classification and properties of 3D printing
1.1 光固化立体印刷（SLA）
该技术以光敏树脂为打印材料，通过计算机控制紫外激光的运动，沿着零件各分层截面对液体光敏树脂逐点扫描，被扫描的光敏树脂薄层产生聚合而固化，而未被扫描到的光敏树脂仍保持液态。当一层固化完毕，工作台移动一个层片厚度的距离，然后在上一层已经固化的树脂表面再覆盖一层新的液态树脂，用以进行再一次的扫描固化。新固化的一层牢固地粘合在前一层上，如此循环往复，直到整个零件原型制造完毕。该方法的特点是精度高、成品表面质量好、材料利用率高，可以成型复杂的零件。
1.2 熔融沉积制造（FDM）
该技术把丝状的热熔性材料(ABS树脂、尼龙、蜡等）加热熔化到半流体态，在计算机的控制下，根据截面轮廓信息，喷头将半流态的材料挤压出来，凝固后形成轮廓状的薄层。一层完毕后，工作台下降一个分层厚度的高度再成型下一层，进行固化。这样层层堆积黏结，自上而下形成一个零件的整个实体造型。FDM成型的零件强度好、易于装配。
1.3 选择性激光烧结（SLS）
预先在工作台上铺设塑料、蜡、陶瓷、金属或其复合物的粉末，激光束在计算机控制下，通过扫描器以一定的速度和能量密度按层进行二维数据扫描；固化后工作态下降一个分层厚度，再次铺粉，开始一个新的循环，通过层层堆积获得实体零件。该技术工艺简单、打印材料选择范围广。该技术特点：精度差、速度较快、材料强度一般。
1.4 三维喷印（3DP）
是一种利用微滴喷射技术的打印技术，通过喷射黏结剂将成型材料黏结，周而复始地送粉、铺粉和喷射黏结剂，最终完成一个三维粉体的黏结，从而生产制成品。3DP与SLS工艺最大的不同是，3DP不是将材料熔融，而是通过喷头喷出结剂将材料粘合在一起。随着技术的发展，直接喷射出成型材料在外场下固化，成为这种工艺的新发展趋势。3DP材料来源广泛，包括尼龙粉末、ABS粉末、金属粉末、陶瓷粉末和干细胞溶液等。
2 3D打印技术在医学上的应用
美国技术咨询服务协会Wohlers发布的2012年度报告指出，3D打印技术行业2011年的销售额为17.14亿美元，3D打印技术市场的年均复合增长率为29.4%；据预测，该行业市场规模到2015年将达37亿美元，到2019年将增长到65亿美元，医学约占其中的15.1%。随着医学个性化需求的不断扩大，3D打印技术在医学领域的应用将快速增长。图1和图2分别显示了3D打印技术的行业分布和主要应用功能的比例。2012年年底出版的《福布斯》杂志指出，3D打印技术在医疗领域的应用研究，已涵盖了纳米医学、制药，甚至器官打印。设想得更远一点，未来或许能够依赖3D打印技术以实现个性化医疗，减少甚至消除器官捐献者短缺的问题。目前，3D打印技术在医学领域的应用主要体现在以下几个方面。
图13D打印技术的行业分布Fig.1The industrial distribution of 3D printing
图23D打印技术的应用分布Fig.2The distribution of the application in 3D printing
2.1 体外医学模型
3D打印在医学上的最直接应用，就是打印出各式各样的器官或组织的3D模型。借助这些模型，能将器官或组织内部构造的细节逼真地显示出来，将使医学知识变得更为直观明了。
新药研究耗资大、周期长、风险高，是一个系统工程，涉及到分子生物学、生物化学、有机化学、计算机化学、药理毒理学和临床医药学等多学科协作。在新药研究领域，革命性的新药一般需要10~15年的验证时间才能进入市场，投资成本大多超过100亿美元。目前的药物研究需要动物实验和人体试验，将来可以通过3D打印的模式器官来检测药物效果，不仅有利于缩短临床药物研发周期，还可能避免潜在的人体试验损害，极大地节省新药的研发费用。据英国《新科学家》周刊网站2013年4月23日报道，美国圣迭戈Organovo生物技术公司生产的0.5毫米厚、4毫米宽的微型肝脏，是通过逐层打印肝脏细胞和血管内壁细胞，打印了约20层。这种微型肝脏具有部分真实的肝脏生理功能，能合成白蛋白、胆固醇和名叫“细胞色素P450”的主要解毒酶。Parabon纳米实验室利用3D打印技术，研发了一种革命性的抗癌药生产方法。
复杂的外科手术，往往需要进行演练，以确保手术的成功。3D打印技术所具有的优点能够满足构建3D模型的需求，在手术设计、操作演练和预后等方面具有广阔的应用前景和极高的应用价值。这种技术已在整复外科、口腔科、眼科等领域中的颅骨修复、下颌骨修复整形等方面发挥了积极作用。
2.2 定制化医疗器械/组织工程
在助听器、假肢制造、骨科手术个性化导板、人工关节、人工外耳和个性化种植牙等方面，3D打印技术已得到了广泛应用。运用3D打印技术设计和制作的助听器可满足个性化需求。据报道，欧洲个性化助听器的生产规模正在以30%的速度增加。利用3D打印技术制造出的假肢也更加符合人体工学，在欧洲使用3D打印的钛合金骨骼的患者已经超过3万余例。应用金属打印制作的多孔钛结构，生物学表面特性更加合理，具有轻量化，更加符合人体工程学，从而克服了传统制造工艺的限制。
传统牙齿修复过程费时费力、精度难以保证，返修率高，制作周期长。将3D打印技术运用到义齿修复中已经成为了牙科领域广泛应用的技术，降低了义齿修复成本，缩短了制作周期。
2013年3月，美国OPM公司采用EOS P800机器打印出PEEK材料的骨移植物，已经获得美国FDA的批准，并首次成功地替换了一名患者病损的骨组织。据专家预计，每种骨骼替代物市场规模约为5000万~1亿美元，由此可见其潜在的巨大市场和颠覆性的市场影响力。
2.3 人工器官和组织
生物打印是3D打印技术研究中最前沿的领域，是最具有价值的技术，可以直接“打印”出功能性的人体器官和组织。它利用干细胞为打印材料，按照3D打印技术制作，打印出来的组织会形成自给的血管和内部结构。美国圣迭戈Organovo生物技术公司已经成功打印出心肌组织、动脉血管等。爱丁堡赫瑞瓦特大学开发了一种基于瓣膜的双喷嘴打印机，可打印活细胞，包括用于组织再生的首例人体胚胎干细胞打印。所研发的3D打印机配有两个“墨盒”，一个装着浸在细胞培养基中的人体胚胎干细胞，另一个只有培养基。通过控制实现精确打印速度和墨水流量。结果表明，打印后24 h，95%以上的细胞仍然存活，显示打印过程未杀死细胞；3 d后，超过89%的细胞存活，并且仍具有分化能力。
3 3D打印技术在医学领域中的研究瓶颈和对策
3.1 研发中存在的瓶颈
3D打印技术在医学领域已经取得了重大进展，但有关材料、设备和软件等方面的问题依然存在，具体表现为以下几个方面。
3.1.1 3D打印材料
耗材是影响3D打印无法广泛应用最关键的原因。目前开发的材料主要有塑料、树脂和金属等。3D打印技术要在更多的领域实现应用，必须开发更多的可打印材料，应深入研究加工—结构—属性之间的关系，了解材料的局限性和优点，开发质量测试程序和方法，建立材料性能数据的规范性标准等。
3.1.2 价格
目前，3D打印不具备规模经济的优势，材料价格高昂是主要障碍之一。打印材料价格从几百元到几千元不等。对于适合人体特性的金属材料如钛合金，其金属粉末价格更是高达每千克2 000元左右，而且打印机的价格从数万元到上千万元不等。
3.1.3 知识产权的保护
3D打印技术的意义不仅在于改变资本和工作的分配模式，而且也在于它能改变知识产权的规则。该技术的出现使制造业的成功不再取决于生产规模，而取决于创意。然而，单靠创意也是很危险的，模仿者和创新者都能轻而易举地在市场上快速推出新产品，使得知识产权的保护面临全新挑战。
3.1.4 生产技能
3D打印技术需要依靠数字模型来进行生产，大多数临床医生不会使用3D打印机，需要专门的技术人员把3D影像转为可打印的3D数据并操作打印机。但随着社会发展，未来越来越多的医生都将能掌握一定的技术。而且企业也会提供一些简单的产品，用户不必学会3D设计技能就能制作模型，就像傻瓜相机的发展一样。
3.1.5 政策因素
3D打印技术的研发需要大量的资金支持。相关的打印材料和打印成品亦需要政府相关部门的许可；并且，3D生物打印技术的革命性将带来医学伦理学方面的挑战。
3.2 解决对策
针对3D打印技术的发展态势和存在问题，我们认为必须联合国内外优势资源开展协同创新，共同攻克设备、材料等方面的技术难关，获得并掌握核心技术。我们建议，从全产业链角度出发，设立规模化的3D打印医学研发中心，具体内容包括以下几个方面。
3.2.1 制定路线图，支持3D打印医学的新增长点
3D打印医学产业链是一个巨大的系统工程，涉及到机械、电子、生物、材料和医学等众多学科。通过顶层设计，统一制定和组织实施3D打印医学的技术和产业路线图，避免重复投入，造成资源浪费。利用3D打印技术来支撑医学转型升级，支持企业提高产品开发及自主创新能力，利用3D打印技术培育医学产业新的发展方向。
3.2.2 建立公共平台，提高医学的应用技术水平
设立“3D打印技术创新中心”，提供第三方3D设计、制造等技术服务。一方面为医疗市场提供服务，满足医疗需求；另一方面，也可以充分了解医学需求，尽快完成目标数据的积累和研究，培育并扩大3D打印技术的医疗市场。
3.2.3 营造应用环境，培育新的增长点
利用教育培训资源，开展各类丰富多彩的教育培训；设立3D打印创意产品和创意人才的竞赛及奖励机制，将3D打印的创意设计等纳入科普教育、成人继续教育、职业能力培训计划，以培养、发掘和鼓励创意创新人才，形成良性的行业激励发展氛围；开展包括国际论坛、技术研讨、市场交易等各种形式、不同层次的3D打印会展业务，吸引全球业内专家和市场人才，共同参与到3D打印技术的医学领域的研发工作中来。
[1]上海产业技术研究院.3D打印技术趋势对上海带来的挑战（上海市决策委报告）[R].上海:上海产业技术研究院,2012.
[2]Wohlers Associates.Additive manufacturing and 3D printing state of the industry[R].Annual Worldwide Progress Report,2012.（收稿日期：2013年11月15日；修回日期：2013年12月21日）
3D Printing in Medicine
【Summary】The advantages of 3D printing including personalization,precision and long-range were suitable for its application in the field of medicine.In this paper,the development situation,technical characteristics and medical application of 3D printing(including medical model in vitro,customized medical instruments,artificial organs and tissue,etc) were introduced.Meantime,the research bottleneck and countermeasures of 3D printing in the field of medicine were expounded.
3D printing;Medical model in vitro;Customized medical instruments;Artificial organ and tissue
R319
B
1673－0364（2014）01－0001－04
10.3969/j.issn.1673-0364.2014.01.001
201203上海市上海产业技术研究院；200237上海市上海市纳米科技与产业发展促进中心。
周伟民（E-mail：zhouwemin@snpc.org.cn，zhouweimin@sjtu.org）。
