连续性血液净化对脓毒症患者凝血功能影响及疗效观察

边双双 张 萍 陈江华

1杭州师范大学附属医院质管科 杭州 310015 2浙江大学医学院附属第一医院肾内科

连续性血液净化对脓毒症患者凝血功能影响及疗效观察

边双双1张 萍2陈江华2

1杭州师范大学附属医院质管科 杭州 310015 2浙江大学医学院附属第一医院肾内科

脓毒症；凝血功能；急性肾损伤；连续性血液净化；无肝素；低分子肝素

脓毒症是感染引起的全身炎性反应综合征，脓毒症及其导致的多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）是综合性ICU患者死亡的主要原因，且许多患者常同时合并凝血功能异常。研究[1]显示，凝血系统异常在脓毒症发生、发展过程中具有重要作用。脓毒症时炎症级联和凝血级联相互影响，共同促进脓毒症的恶化；抑制凝血系统的活化则可抑制失控性炎症反应，可能会改善脓毒症患者的预后。脓毒症合并急性肾损伤（AKI）的患者在伴有活动性出血或严重出血倾向时，在行连续性血液净化（continuous blood purification，CBP）治疗时需要采用无肝素抗凝治疗以减少出血的风险。但有学者认为，采用无肝素抗凝治疗，有可能会增加凝血因子和血小板的消耗，进一步增加机体凝血功能的异常。本研究通过回顾性分析脓毒症患者的临床资料，观察连续性血液净化（CBP）治疗时不同抗凝方法对脓毒症患者凝血功能的影响及临床疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2004年12月—2008年5月浙江大学医学院附属第一医院ICU接受连续性静脉-静脉血液滤过（continuous venovenous hemofiltration，CVVH）治疗的脓毒症患者75例，根据抗凝方法的不同分为无肝素组39例，男30例，女9例，平均年龄（52.7±12.6）岁；低分子肝素组36例，男25例，女11例，平均年龄（57.8±16.6）岁。两组的年龄、性别、平均动脉压、氧分压、吸入氧浓度、血肌酐、尿素氮、白细胞计数、血小板计数、白蛋白、血浆凝血酶原时间、部分活化凝血时间、血浆凝血时间、国际标准化比值、血浆纤维蛋白原、APACHEⅡ、APACHEⅢ比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1～2。

1.2 诊断标准 参照2001年华盛顿“国际脓毒症定义会议”推荐的标准[16]。

1.3 CVVH治疗 所有患者均行颈内静脉或股静脉留置单针双腔导管建立血管通路，采用美国百特公司生产的Aqurius型血滤机，血滤器为HF1200（聚砜膜，购自美国百特公司）或AV600S（聚砜膜，购自美国费森尤斯公司），膜面积1.4m2，肝素或低分子肝素抗凝，有活动性出血者行无肝素治疗，有出血倾向者选择低分子肝素抗凝，低分子肝素首量 2000～4000U，维持量200～400U/h，治疗过程中出现凝血即更换血滤器。置换液采用AK100 on-line生产，电解质浓度：K+3.0mmol/L，Na+138mmol/L，Cl-109.5mmol/ L，Ca2+1.25mmol/L，Mg2+0.5mmol/L，HCO3-32mmol/L，Acet-4.0mmol/L，根据具体病情适当调整电解质浓度。置换液输入剂量＞50mL/（kg·h），前稀释或前后稀释（前70%～90%，后10%～30%），血流量200～300mL/ min，透析液流量35～70mL/（kg·h），超滤量根据患者中心静脉压、每天进出量决定。所有患者均行CVVH治疗至少3天。

1.4 观察指标 收集两组CVVH前后的临床资料，包括原发病构成、感染部位、APACHEⅢ、CVVH治疗剂量和治疗时间，治疗过程中相关药物的使用情况，死亡率以及28天存活率；CVVH治疗前和治疗后24h、48h BUN、Scr、PLT、PT、APTT、TT、INR、Fg值。

1.5 统计学方法 应用SPSS13.0软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料以频数和率表示，采用χ2检验，采用logistic回归分析相关危险因素对患者预后的影响，P＜0.05差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 CVVH治疗前后BUN、Scr比较 CVVH治疗后，无肝素组和低分子肝素组BUN、Cr均有明显下降（P＜0.05，P＜0.01），但组间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组CVVH治疗前后BUN、Scr比较（±s）mmol/L

表1 两组CVVH治疗前后BUN、Scr比较（±s）mmol/L

注：与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01

BUN组别无肝素组低分子肝素组n/例39 36治疗前22.9±13.4 26.4±12.9治疗24h 16.1±8.9* 15.1±9.2* Scr治疗48h 12.4±7.7** 10.3±7.8**治疗前278.5±199.0 352.2±187.2治疗24h 187.2±120.4* 193.5±113.5*治疗48h 161.7±114.3** 131.0±68.7**

2.2 两组APACHEⅢ、死亡率及28天存活率比较两组APACHEⅢ、根据APACHEⅢ预测的死亡率及28天存活率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组APACHEⅢ、死亡率及28天存活率比较（±s）

表2 两组APACHEⅢ、死亡率及28天存活率比较（±s）

组别无肝素组低分子肝素组n/例39 36 APACHEⅢ85.32±27.46 75.87±27.43根据APACHEⅢ预测的死亡率/% 89.62±15.79 90.19±13.49 28天存活率/% 38.46（15/39）50.00（18/36）

2.3 CVVH治疗前后凝血功能比较 CVVH治疗后，无肝素组和低分子肝素组患者凝血功能均有明显好转。两组PLT值、PT值、APTT值、TT值、INR值、Fg值均比治疗前降低（P＜0.05，P＜0.01），但组间差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

3 讨论

大量研究证实，凝血系统异常在脓毒症发生、发展过程中具有重要作用。脓毒症时凝血系统活化，并促进炎症的进一步发展；炎症也可以引起凝血系统活化，两者相互影响，共同促进脓毒症的恶化。单一抑制凝血过程并不能有效防治脓毒症，只有同时针对抗凝和抗炎环节进行干预，才能在临床上取得理想的疗效[2]。

表3 两组CVVH治疗前后凝血功能比较（±s）

表3 两组CVVH治疗前后凝血功能比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01

项目PLT PT APTT TT INR Fg治疗前治疗后24h治疗后48h治疗前治疗后24h治疗后48h治疗前治疗后24h治疗后48h治疗前治疗后24h治疗后48h治疗前治疗后24h治疗后48h治疗前治疗后24h治疗后48h无肝素组（n＝39）117.0±102.4 81.7±76.1* 67.9±63.7* 28.4±19.4 27.3±13.6* 23.0±13.9* 68.9±36.9 64.7±27.4* 58.4±28.9* 26.6±16.3 24.3±18.8* 21.5±12.5* 3.0±2.5 2.9±2.1 2.3±2.0* 3.0±2.0 2.6±2.0* 2.2±1.7*低分子肝素组（n＝36）100.1±80.4 78.7±61.6* 74.4±58.9* 24.4±10.6 20.4±9.5* 17.9±7.0** 64.2±32.4 55.7±30.6* 50.6±21.3* 35.6±25.4 24.3±18.0* 20.8±10.0* 3.0±2.4 1.9±1.4* 1.6±0.9* 4.5±2.4 4.1±2.3* 3.4±2.0*

CBP治疗后患者的肾功能、生存率均有明显改善，这表明CBP是脓毒症的有效治疗手段之一。Levi等[3]在60例脓毒血症相关的多器官功能衰竭患者中进行的一项前瞻性研究中发现，早期开始持续性静静脉血液透析滤过治疗的患者总病死率为53%，明显低于根据SAPSⅡ预测的病死率79%。CBP通过对细胞因子的清除和肝素化治疗对凝血-纤溶系统平衡的调节，有利于病情的控制。本组资料显示，CVVH治疗后，无肝素组和低分子肝素组BUN、Scr均有明显下降；无肝素组第28天存活率38.46%，低分子肝素组为50%，两组病死率均明显低于根据APACHEⅢ预测的死亡率，与以往研究报道一致。

脓毒症时，血小板过度活化、血小板与内皮细胞相互作用增多以及潜在的高凝状态，导致血小板计数减少。血小板减少是ICU死亡率的一个独立预测因子，在不同的分析中，RR（relative risk）为1.9到4.2不等[4-6]。脓毒症的严重程度与血小板数呈负相关。因此，减少血小板消耗也将有助于脓毒症的治疗[7]。本研究中，无肝素组和低分子肝素组的血小板在治疗后均有明显下降，但组间差异无统计学意义（P＞0.05）。推测低分子肝素组可能并不能抑制血小板的消耗。血小板减少的可能原因如下：①由于脓毒症病情的发展，在凝血酶、花生四烯酸代谢产物、肾上腺素的诱导下，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa黏附到内皮细胞、胶原蛋白、纤维蛋白沉淀物等表面，激活血小板并形成聚集，导致血小板计数减少。②随着病程进展，感染导致骨髓抑制，从而造成血小板生成减少。③在血液净化的治疗过程中，血液与异己物质循环回路材料直接接触，激活内源性凝血途径及血小板，消耗大量凝血因子，使得凝血因子水平及血小板计数下降。

大部分有全身炎症反应的危重患者具有凝血异常。一些动物实验研究表明，实验性菌血症和内毒素血症引起肾、肺、肝、脑和其他多脏器的血管内与血管外纤维蛋白沉积，用不同的方法改善凝血异常后可以在部分病例中改善器官功能衰竭，降低死亡率[8-9]。另有研究表明，改善全身凝血功能会对局部沉积的纤维蛋白的消除有显著的益处，提高器官功能[10-11]。脓毒症患者低水平的凝血因子，表现为全血凝血时间延长，也可能是出血和死亡的一个危险因素。危重患者的凝血时间延长或部分凝血活酶时间比大于1.5被发现能预测大出血和死亡率增高。但是，连续性血液净化治疗是否能真正有效地改善凝血功能紊乱仍存在较多的争议[12]。凝血功能的改善是因为肝素作用还是血液净化作用尚不能明确界定。

总之，本组结果表明，CBP治疗能改善脓毒症患者的凝血功能，其机制与多种因素有关，决不仅仅是由于肝素的抗凝，而阻断患者体内的炎症级联和凝血级联反应，可能是改善预后的重要机制之一。

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2013-07-10