脂肪酸合成酶在胰岛素抵抗与肿瘤关系中的研究进展

贺晓磊 高 宇

(承德医学院附属医院内分泌科，河北 承德 067000)

糖尿病(DM)引起肿瘤发生风险增加，并影响肿瘤患者的预后〔1〕。1910年梅纳德提出DM与肿瘤相关的概念脂肪酸合成酶(FASN)在胰岛素抵抗(IR)相关疾病DM和恶性肿瘤之间发挥重要作用，本文就其研究的目前状况作一综述。

1 FASN的分子结构和功能

动物脂肪酸的代谢有体外摄取和体内合成2个来源，FASN是内源性脂肪酸合成的关键酶，酶活性是还原型辅酶Ⅱ(NADPH)依赖性的，通过在乙酰辅酶(Co)A、丙酰CoA 上依次添加二碳原子(乙酰CoA)，合成软脂酸、硬脂酸和肉豆蔻酸。根据细胞内的FASN所在位置不同，将其分为两类，胞质(Ⅰ型)FASN和线粒体(Ⅱ型)FASN，Ⅰ型FASN主要负责内源性脂肪酸的合成，Ⅱ型FASN为更重要的脂肪途径提供八碳前体〔2〕。一些研究已证明人类癌细胞的胞外间隙发现FASN〔3〕。

Ⅰ型FASN发现于哺乳动物中，是由单个基因产生的多肽，它包括了脂肪酸合成所需的所有反应中心。在原核生物和较低等的真核生物，如酵母、细菌、植物和寄生虫，脂肪酸的生物合成需要存在于Ⅱ型FASN系统中才能完成。真核生物线粒体中Ⅱ型FASN已经被发现，其在肥胖和IR中所起的作用还有待研究。与Ⅱ型FASN相比，真菌和动物的Ⅰ型FASN是个巨大的多功能的多肽，把脂肪酸合成的所有步骤整合到一个大分子组合体中，哺乳动物的FASN由两个已知的270 kD的多肽链组成，每个链有7个必需的结构域，具有包括缩合、转酰、还原和脱水在内的7种酶活性，属于多功能酶。饮食脂质可抑制酶活性，胰岛素、胰高血糖素、糖皮质激素、甲状腺激素等激素亦参与调节FASN的活性。

2 FASN与IR

FASN与胰岛素的相互关系的重要性，是通过敲除脂肪特异性胰岛素受体的小鼠发现的，这些小鼠体内的脂肪组织含量减少了，不会发胖，且寿命延长。脂肪细胞按其直径的大小可分为两类，大脂肪细胞(直径>100 μm)和小脂肪细胞(直径<50 μm)，FASN和其他脂肪合成基因的表达不同影响了其对胰岛素的敏感性，小脂肪细胞对胰岛素敏感性更强。早期研究〔4〕发现，老年大鼠的大脂肪细胞FASN的活性有明显的惰性，并提示脂肪酸合成受损，是大脂肪细胞产生IR的主要原因，至少在一定程度上是由于细胞内FASN的减少造成的。通过高脂喂养IR肥胖小鼠给予胰岛素治疗4 w，糖耐量改善、肝脏和骨骼肌的脂肪含量减少了，脂肪组织中FASN表达增加。

内脏脂肪与皮下脂肪在糖、脂代谢及内分泌功能方面均存在差异，内脏脂肪组织的堆积更易造成IR、糖利用障碍、脂肪分解增加，是代谢综合征发生的关键因素。研究发现，脂肪组织中FASN mRNA和蛋白的表达增加与内脏脂肪分布、胰岛素敏感性减低和脂肪炎症因子增加有密切关系〔5〕。通过对手术获得119例女性和69例男性的腹部脂肪研究，伴或不伴有2型(T2DM)肥胖个体内脏脂肪与瘦体重人群相比FASN mRNA的表达下降59％，超重人群下降40％，且和体重指数、腰围、血糖、甘油三酯负相关〔6〕。

非酒精性脂肪肝(NAFLD)与肥胖、IR和T2DM密切相关。动物模型研究显示，肝脏中的FASN的变化可能有助于理解NAFLD的发生，高脂喂养8 w大鼠出现NAFLD，FASN表达增加〔7，8〕。FASN是催化脂肪酸合成的最后一步，对肝脏中内源性脂肪酸合成起决定作用。FASN的缺乏不能阻止脂肪肝的进展，特殊的营养条件下反而会进一步加重其进展。当喂养低脂/高糖水化合物食物4 w，已敲除肝FASN的小鼠由于β氧化的下降而出现了肝脂肪变，证据显示肝内丙二酰CoA的浓度增长了3倍和血中酮体的明显减少〔9〕。Donnelly等〔10〕的研究显示健康个体中肝内合成脂肪的比例﹤5％，但在NAFLD患者这一值就涨到26％，FASN的表达起了部分作用。

3 FASN在人类恶性肿瘤中的作用及IR关系

癌细胞普遍的行为现象即无节制的生长并侵袭周围的正常组织。肿瘤细胞长期处于过度增殖状态，不得不从有氧氧化转为糖酵解以获取能量。因此，糖酵解的加速不仅是肿瘤能量的重要来源，而且通过磷酸戊糖途径为脂肪酸合成提供重要的前体物质。在这种情况下，肿瘤细胞可改变过量的糖酵解终产物丙酮酸转向脂肪酸的内源性合成，这对细胞的大量增殖很重要，可以持续获取脂质和脂质前体为合成胞膜提供原料。在非癌细胞中，FASN的浓度一般处在一个低水平状态。最早发现的是FASN在乳腺癌等恶性肿瘤中的异常表达，之后其他研究者陆续发现，在结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌及子宫内膜癌中，FASN呈高水平表达。FASN表达显著升高的原因之一是肿瘤细胞生长的异常需求导致肿瘤细胞内脂肪酸合成异常活跃。目前，越来越多的研究把FASN抑制剂作为抗肿瘤药物治疗的靶点〔11〕。

尽管已经认识到肥胖增加人类各种恶性肿瘤的发生率和(或)病死率，有关肥胖对肿瘤的形成和侵入/转移发生的分子机制的研究仍相对较少。证据〔12〕表明与肥胖相关的IR(如，慢性高胰岛素血症、T2DM)和类固醇激素(如，雌激素、睾酮、孕激素)的升高是肥胖和癌症的“桥梁”。传统观点认为超重/肥胖对癌症的关系与脂肪组织有关，脂肪组织通过内分泌、自分泌、旁分泌方式促进癌细胞生长，因此癌症的形成和生长可能都是由与肥胖有关的不同的生物因素通过多种机制产生的，包括性激素合成，IR，生长因子和(或)促炎因子的释放，异常的能量利用与消耗。然而，越来越多的证据表明在肥胖-癌症的联系中，FASN催化的内源性脂肪酸的生物合成，其功能紊乱与胰岛素相关的代谢紊乱和癌症有因果关系。研究指出，FASN是连接肥胖与癌症关系的分子链条，在新发现 FASN基因中的一个错义替换，在美国Pima印第安人和德国的儿童中起到抗肥胖的保护作用，Pima印第安人是世界上肥胖人数最多的人群之一，也是患T2DM最多的人群〔13〕。FASN基因中第1 483号密码子Val替换Ile(错义突变)，定位在17q25(17染色体长臂2区5带)与体内脂肪量和体重指数低有关，在白人男孩的肥胖过程中加速脂肪氧化分解避免过度肥胖，并且对肥胖症的代谢紊乱亦有保护作用。考虑到超重、肥胖与癌症危险性的增加有关，高水平状态的FASN催化的脂肪酸合成与多种人类恶性肿瘤的侵袭行为和较差的预后有关，因此，改变FASN基因使FANS的生物活性的降低，不仅可以预防肥胖，还会进一步改变瘦人、肥胖、超重患者的癌症发生率和(或)死亡率。

4 药物对FASN在IR与癌症中的影响

近期临床研究〔14〕表明以双胍类药物二甲双胍作为T2DM的一线用药，与减少癌症的危害有显著关系。在一项对10 000多例应用二甲双胍或其他磺脲类药物治疗的DM患者的研究发现，那些服用磺脲类药物的患者死于癌症的风险性高于服用二甲双胍的患者〔15〕。另一个对小样本人群的研究发现，用二甲双胍治疗的患者癌症的发生率要低于其他疗法的患者，这种保护性的作用似乎会随着二甲双胍剂量的增加而增强〔16〕。二甲双胍一直被视为胰岛素增敏剂，减少高血糖和高胰岛素血症患者体内循环中的胰岛素和葡萄糖浓度。目前研究其抗癌机制在于激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，最终促进了AMPK下游效应器——哺乳动物的靶点雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的抑制作用〔17〕。活化的AMPK逐渐减少复制调节因子固醇调节元素结合蛋白(SREBP)-1c的表达，通过对FASN抑制因素和mTOR的转录表达的抑制作用所产生的协同效应，进一步在翻译水平抑制mTOR调节的FASN的表达〔18〕。

FASN在肥胖患者的肝脏及脂肪细胞和多种肿瘤患者的肿瘤细胞中都有较高的表达，FASN已成为研究此类疾病的药物新靶标。FASN抑制剂的研究，对于抑制内源性脂肪酸的生物合成，进而有效控制肿瘤、肥胖及各种相关代谢综合征等的发生、发展有着重要的意义。目前FASN 抑制剂研究的种类还不是很多。浅蓝菌素是第1个作为FASN抑制剂研究的一种真菌浅蓝头孢的天然代谢产物。它作为非竞争性FASN抑制剂，不可逆地抑制生物体的内源性脂肪酸合成。发现其仅对肿瘤细胞有抑制作用，对正常细胞无影响。C75是在浅蓝菌素结构基础上设计、合成的小分子化合物，它是目前国内外研究最多的一个FASN抑制剂，研究证实，腹腔注射C75对内源性脂肪酸合成的抑制率达95％ 。结果显示：小鼠食欲在给药后20 min就受到抑制，24 h 后体重下降了10％。C75还激活肝脏和脂肪组织的肉碱棕榈酰转移酶(CPT)-1 的活性，通过增加脂肪酸的氧化而加速能量的消耗，减轻IR〔19〕。

研究发现许多中草药具有减肥和抗肿瘤作用，许多来源于植物提取物的FASN抑制剂正日益引起研究人员的重视。例如：银杏叶、绿茶叶、桑寄生、西伯利亚海棠叶、胖大海及杜仲叶等的提取物，亚油酸、二十二碳六烯酸及二十碳五烯酸等多不饱和酸类、多酚类、黄酮类等提取物都表现出了一定的FASN 抑制活性，其减肥或抗癌活性有的比C75高，它们作用于FASN 的不同功能域。

5 展 望

如果IR状态包括肥胖、T2DM和肿瘤源于一个共同的FASN引导的脂质合成状态，那么干预调节FASN的表达和(或)活性，就会改变能量代谢、脂肪合成、胰岛素敏感性和癌症的易感性。如果把FASN功能失调作为一个桥梁把IR、T2DM和癌症联系起来，那么应用胰岛素增敏剂、FASN抑制剂并联合对生活方式的干预，可能会成为一个有效的治疗方法，在改善胰岛素敏感性的同时，减轻脂肪合成相关的肿瘤的危险性。是否可以通过调节FASN的状态使胰岛素相关代谢紊乱的进展得到阻止或逆转，更深入的研究机制有待阐明。

6 参考文献

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