血管性认知障碍治疗进展

常春娣 邢 影 杨 宏

(吉林大学中日联谊医院神经内科，吉林 长春 130033)

血管性认知障碍(VCI)是较为常见的痴呆类型，到2040年我国痴呆患病人数将成为世界之首，并与世界发达国家痴呆患病总数相等〔1〕。因此，早期识别VCI至关重要，因其具有可逆性，现阶段治疗不规范，故本文对VCI治疗的研究进展进行综述。

1 VCI的概述及分类

1.1概述 越来越多的研究发现除脑梗死和脑出血等明显的脑血管病外，不明显的脑血管病，如皮质下白质缺血、小血管疾病和腔隙性脑梗死等，也可诱发VCI〔2，3〕；另外，脑血管疾病的危险因素，如高血压和糖尿病等，都可引起患者认知功能的损害并逐渐发生痴呆。由于病情进展较慢，早期诊断较为困难，患者出现症状得到临床的明确诊断时，常常已错过重要的早期干预治疗阶段。而通过深入研究VCI可进一步认识由血管性因素和血管病引起的认知损害或痴呆，为临床的早期诊断和治疗，提供依据。

1.2分类 Rockwood等〔4〕将VCI 分为3种类型:即(1)血管性痴呆(VD):指由多发性脑梗死、脑皮质下缺血性病变、脑出血及其他特殊动脉疾病导致的痴呆;(2)混合性痴呆：患者有痴呆症状，阿尔茨海默病(AD)与VD同时存在;(3)血管性认知障碍(VCIND):指由脑血管受损所引起的早期或轻度认知异常，起病和进展都较隐匿，且病变程度尚不符合痴呆的诊断标准〔5〕。其中以皮质下和额叶功能异常为多见。上述三类型中以VCIND最为常见，风险最高，且多数最终将演变为VD。

2 VCI的治疗

2.1药物治疗

2.1.1N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂 脑部血管性疾病导致记忆形成区萎缩，特别是海马的萎缩、变性或坏死，患者进而出现记忆障碍，氧自由基及炎症介质的大量形成与该过程密切相关。兴奋性谷氨酸能递质系统可导致神经元兴奋性中毒死亡，因此，阻断谷氨酸受体对神经元具有保护作用。在缺氧缺血等条件下，谷氨酸过度兴奋可激活NMDA受体使钙离子形成内流，最终导致大量氧自由基和一氧化氮等有害物质的出现。同时脑血管在病变过程中常有C-反应蛋白、白细胞介素-β等多种炎性介质产生，最终使神经细胞出现变性、坏死〔6〕。美金刚是新型的NMDA受体拮抗剂代表药物，其具有亲和力低、电压依赖、非竞争性三大特点。同时其药物代谢也较为特殊，能在降低谷氨酸的毒性同时对脑神经形成保护，而且不给谷氨酸受体在学习和记忆方面的生理作用形成影响。目前其疗效在中度认知障碍的研究中争议较多。Gudkova等〔7〕对有脑血管疾病证据的中度认知障碍患者，使用盐酸美金刚 6个月后，患者的认知能力有了较明显的提高，主要以注意力、定向力、视空间能力、言语能力、信息存储能力和视觉记忆能力改善最为明显。

2.1.2胆碱酯酶抑制剂(AchEI) 乙酰胆碱作为中枢神经系统重要的神经递质之一，与学习、记忆等认知功能关系密切。胆碱能神经元功能的退化是导致痴呆形成的重要原因之一，故VCI患者的认知功能受损程度与乙酰胆碱酯酶的活性具有一定的联系，因此使用AchEI对患者的认知功能具有一定的改善作用。胆碱能类药物促进认知功能主要通过抑制剂阻断乙酰胆碱的降解，间接地使乙酰胆碱浓度升高，故临床应用中以AchEI为主，也是当今VCI最主要的治疗药物，其中多奈哌齐、加兰他敏已被美国和欧洲批准用于VCI治疗的药物。但由于各种药物对胆碱酯酶的抑制机制、借助的介导机制不同，对乙酰胆碱的亲和程度不同，因此各具特性。此类药物在轻度、中度痴呆患者较为适用，对提高患者的生存质量和促进记忆、思维等认知功能具有一定的疗效〔8〕。胆碱能抑制剂可抑制乙酰胆碱的分解，多奈哌齐(安理申)作为为相对特异性、可逆性的AchEI，可选择性作用于中枢神经系统，使神经细胞突触乙酰胆碱增多。Malouf等〔9〕通过对简易智能状态检查量表(MMSE)测试表明,多奈哌齐可改善VCI轻、中度患者的定向力、注意力、记忆力等脑部的认知功能。另外,加兰他敏作为可逆性的AchEI，易透过血脑屏障,改善记忆功能，形成条件反射,对中枢尼古丁受体具有调节作用,使胆碱能神经传导功能增强。加兰他敏对服药及进食无显著影响,结合蛋白质,在高度缺乏胆碱能区域其活性达到高峰。Craig等〔10〕研究发现,加兰他敏在提升患者的记忆值方面较其他药物具有显著优势,同时提高患者的自理生活能力及情绪状态。但随机双盲试验研究显示，加兰他敏有引起胃肠道不良反应的可能，需进一步进行临床研究组以证实。

2.1.3神经元保护剂 尼莫地平为二氢吡啶类钙通道阻滞剂,其独特的双氢吡啶环的酯基结构可促使脑血管扩张，使灌注量增加，并能阻断L-型钙通道，减少因钙离子内流导致的神经细胞的损伤或者死亡，故具有一定的神经保护作用,对脑血管的自主调解有一定的作用，并且该药具有高脂溶性,可迅速透过血脑屏障,脑组织中分布的活性物质优于其他Ca2+阻滞剂,为脑功能的恢复提供条件，尤其对微小血管病变效果显著。Pantoni等〔11〕在VD治疗中应用尼莫地平,同时对照双盲安慰剂,CT影像学资料显示,尼莫地平显著提高了VCI皮质下型病人的运动精神能力及注意力。VCI患者短期服用尼莫地平临床效果较显著,但长期服用治疗还需要深入研究。

2.1.4改善脑循环代谢药 早些年前，动物实验已经得出改善脑循环代谢的药物可保护和修复神经细胞，并改善注意力及记忆力，且能增进脑细胞腺苷酸的活性，促进ATP形成。西坦类药物是该类型的代表，其是GABA的环形衍生物，仅可对中枢神经系统形成作用。其可选择性地对作用于记忆区的脑神经细胞，增强记忆力。研究最多的是吡拉西坦(脑复康)，曾多次研究结果表明，脑复康可显著改善VCI的简易精神状态，临床疗效比较明显。脑活素是一种不含蛋白质的水解注射液,可使<1万的小分子肽及氨基酸透过血脑屏障进入神经细胞，使蛋白质的合成增加〔12〕，并对呼吸链形成作用,增加神经细胞对缺氧的抵抗能力,使葡萄糖的处于正常的运转状态,从而使神经细胞恢复。脑活素还有辅酶、肽类激素、神经递质等的提取物,可刺激腺苷酸环化酶，增加其活性，使神经细胞的代谢功能正常。银杏叶提取物由银杏叶中提取而得，具有增强脑胆碱能神经功能和使海马部位的M胆碱受体增加的作用，有利于记忆功能的巩固及再现；同时还能扩张动脉和毛细血管，达到改善脑循环、清除氧自由基的作用；且还具有调节血脂和脑脑保护作用。赵沂敏等〔13〕报道用银杏叶提取物治疗VCI患者，在治疗6个月后MMSE评分明显高于未使用的一组，且未出现不良反应。银杏叶可使血液促皮质激素的浓度升高,脑胆碱能神经功能增强,使神经冲动的传导加快,使突触的传递易化,从而阻滞病情的进展；同时降低血液黏度,使血小板聚集得到抑制,增强巨噬细胞的作用,具有益智、抗衰老作用,利于痴呆的恢复及治疗。

2.1.5神经生长因子(NGF) NGF是目前治疗痴呆的最有潜力的药物，许多动物实验结果都一致认为NGF治疗痴呆在理论上是可行的。现有的关于记忆减退的动物模型实验中,发现NGF可以阻滞基底前的脑胆碱能神经元减少，使学习、记忆能力增强。但NGF目前在临床应用的时机尚不成熟，从动物实验到临床应用仍存在许多问题,比如定量及不能通过血脑屏障等。应用NGF与抗转铁蛋白受体共价联结,可使活性较强的NGF可透过血脑屏障。虽在动物实验中获得了较令人满意的疗效，但尚缺乏临床证实。

2.1.6抗氧化剂 VCI患者随着衰老、脑梗死范围逐渐扩展，大量自由基形成，造成线粒体的损害，为VCI的发生提供基础。抗氧化剂和自由基清除剂都对神经细胞具有保护作用，可使其不受神经细胞毒性作用的影响。代表性药物有维生素(Vit) C、VitE、 艾地苯醌、褪黑素、依达拉奉等，均是通过消除或阻止自由基或活性氧的生成，对神经细胞形成保护，从而形成治疗作用。该类药物虽能较好地降低VCI的发病率，但对痴呆或AD的发生则无预防效果〔14〕。

2.1.7非甾体抗炎药 根据国外的流行病学调查资料显示，非甾体类抗炎药对VCI病情的进展具有一定的延缓作用，同时还能有效地改善由认知功能障碍导致的相关临床症状，同时还具有一定的神经细胞保护作用。其中，阿司匹林可减少血小板的聚集、使血管扩张、并减少循环中的β淀粉样蛋白产物和氧自由基的形成。吴瑛〔15〕研究显示，阿司匹林能减轻VCI患者因智能减退而出现的临床症状。另外，Bentham等〔16〕研究发现，阿司匹林不但对情绪及认知功能无明显作用，反而还具有一定的负性作用。除此之外，临床对于其他非甾体抗炎药治疗VCI的情况尚缺乏报道。

2.2其他辅助治疗

2.2.1高压氧治疗 高压氧治疗可有效地改善VCI患者的生活质量，并促进其的康复。主要作用机制在于：其使血液中氧含量增多，从而提高血氧分压，并使血氧的弥散距离增大，达到纠正脑组织血液循环的作用；同时其还可减低血液黏度；并对缺血半影区形成保护，从而促进神经组织功能的恢复；其还可减轻因缺血再灌流所致的脑损伤，使智力、记忆力及精神状态逐步恢复。

2.2.2康复治疗 VCI患者的康复治疗应以强调护理和心理方面为中心，并及早配合康复机构进行认知功能方面的相关康复训练。很多VCI患者的日常生活不能自理，所以这方面的帮助和训练是必不可少的。康复训练通常以记忆及思维能力训练和日常生活能力训练为主。都是依靠简单的有趣味性、知识性的有关活动实现的。在康复训练中通过学习、强化记忆等方面的锻炼，提高患者的手、眼及大脑的配合能力，并通过作业疗法增加患者的信息表达能力，使与外界的沟通能力增强，并减轻患者的依赖性。而作业疗法则可强化治疗，并通过反复训练、交流、疏导、音乐等手段进行干预，从而提高患者的生活质量，改善预后，以此方法配合药物治疗能最大程度提高了患者的康复效果，改善了生活质量，从而减少社会家庭的负担。

2.2.3预防性治疗 由于VCI主要由于脑血管病变的高危因素和其实质病变所致，故对其预防治疗也要从预防这些疾病的发生发展入手。其中高危因素主要包含高血压、糖尿病、高血脂、肥胖等慢性疾病及吸烟、高盐饮食等不良生活习惯，故积极治疗慢性基础性疾病，改变不良饮食习惯也是预防VCI的有效手段。平时应积极控制血压和血糖、降低血脂、减轻体重、吸烟者戒烟、严格控制盐的摄入、纠正机体的高凝状态、加强锻炼等，在提升生活质量的同时，对VCI的发生进行预防。对不典型脑卒中患者应实施一级预防性治疗,以防止脑血管受损程度加重,间接防止痴呆的发生。脑卒中的复发和痴呆的发生之间联系密切,因此应重点针对脑卒中有关的有认知障碍及缺陷的病人开展预防治疗。

3 小结与展望

近年来，对VCI的认识及治疗已经取得了较大的进步，但仍有一定的不足。模拟人类缺血性脑血管病的发生及发展情况，建立相应的动物模型，则是对该病进行研究，寻找治疗方式的关键步骤。对VCI仍主张早期诊断、早期治疗，并积极寻找并确定导致发生的危险因素，制定有效的干预和防治措施，并对已发生的VCI进行规范化治疗，从而达到减少发生、控制病情的效果。

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