中性粒细胞的功能及其与自身免疫性疾病关联性研究进展①

刘义庆 卢冰如 综述 张炳昌 赵跃然 审校 （山东大学附属省立医院，济南 250021）

中性粒细胞的功能及其与自身免疫性疾病关联性研究进展①

刘义庆 卢冰如 综述 张炳昌 赵跃然 审校 （山东大学附属省立医院，济南 250021）

中性粒细胞是人体内最主要的固有免疫细胞之一，感染及炎症发生时，在趋化因子作用下第一时间募集到疾病发生位点。细菌、真菌及病毒等病原微生物感染过程中，中性粒细胞通过吞噬杀伤和分泌抗菌物质发挥其固有免疫作用。近年来研究发现，中性粒细胞可以分泌多种细胞因子发挥免疫调节作用，中性粒细胞的免疫调节功能越来越受到重视。NETs是新发现的中性粒细胞抗感染机制，能够网络病原菌限制其散播范围，提高局部抗菌物质浓度消除病原菌。中性粒细胞是人体内最重要的炎症介导细胞，其具有在炎症发生过程中趋化、游出、释放炎症介质及蛋白酶类的生物学特性，可以引起广泛的组织损伤。NETs在发挥胞外抗菌作用的同时，限制各种抗菌性颗粒蛋白的扩散能够减少中性粒细胞引起的组织损伤，但同时NETs的形成及清除障碍会加重某些自身免疫性疾病的严重程度。此外，中性粒细胞分泌的细胞因子、机体抗中性粒细胞胞浆抗体的产生在自身免疫病发病机制中也有重要作用。本文旨在着重对中性粒细胞在感染及炎症中的免疫功能、NETs的功能和形成机制以及中性粒细胞在某些常见自身免疫病发病中的作用进行简单综述。

1 中性粒细胞在感染及炎症中的免疫功能

1.1 中性粒细胞活化及其固有免疫作用 感染发生时，中性粒细胞在各种趋化因子如IL-8、IL-1β、TNF、内毒素、前列腺素类及白三烯（LTs）等作用下，迅速从外周循环中募集到感染位点发挥其固有免疫作用。中性粒细胞内含有多种颗粒，嗜天青颗粒（初级颗粒）、特异性颗粒（次级颗粒）、明胶酶颗粒及分泌小泡等。分泌小泡膜含有多种与中性粒细胞活化相关的膜蛋白，如 CD11b/CD18（β2类整合素）、补体受体 1（CR1）、CD14、CD16、甲酰基受体等。中性粒细胞表面CD62L分子与激活的内皮细胞表面的P-选择素结合后，激活富含VAMP-2的分泌小泡与细胞膜融合，使得中性粒细胞活化膜蛋白上调，释放中性粒细胞胞浆蛋白，进一步趋化炎症细胞，促进炎症反应进程［1，2］。由于在这一炎症临界阶段分泌小泡胞吐作用不会导致蛋白酶的释放，可以有效的避免组织损伤。中性粒细胞活化机制可能与上调内皮细胞表面细胞间黏附分子的表达、增加肿瘤坏死因子产生、血小板活化内皮素-1分泌增加和高脂血症以及细胞因子IL-1、1L-6和IL-8等有关［3］。此外，补体 C5a、LPS、PAF、f-MLP 等也可激活中性粒细胞。活化的中性粒细胞在感染位点吞噬病原微生物，形成吞噬小体，吞噬小体与嗜天青颗粒融合引起后者脱颗粒使得酶类注入吞噬小体;同时活化的中性粒细胞触发胞膜上的NADPH氧化酶，引起中性粒细胞呼吸爆发，产生大量活性氧代谢产物，病原微生物在酶类及活性氧共同作用下被杀伤降解。蛋白酶类及活性氧的产生和释放同时会造成严重的组织损伤。

1.2 中性粒细胞免疫调节功能 中性粒细胞通过分泌多种细胞因子发挥免疫调节作用，其分泌的细胞因子包括 IL-8、TNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-10、IL-12、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、集落刺激因子（GSF）等［4］。作为第一时间到达感染发生位点的免疫细胞，中性粒细胞分泌的细胞因子在单核巨噬细胞及树突状细胞（DC）的活化和募集反应中起重要作用［5，6］。IL-10是一种多效性免疫调节及抗炎细胞因子，可以下调Th1型辅助T细胞分化所需细胞因子、MHCⅡ类分子及巨噬细胞活化联合刺激因子的表达，调节适应性免疫应答类型。中性粒细胞内含有少量的IFN-γ存储，同时可以在IL-12诱导下合成并释放IFN-γ，通过自分泌作用IFN-γ又可以刺激IL-12的生成，形成正反馈机制;IL-12和 IFN-γ共同刺激Th1细胞，有利于迟发超敏反应［7］。另外，IL-12和IFN-γ可以协同刺激CTL细胞的增殖和分化，从而增强后续细胞免疫反应。BAFF是1999年发现的肿瘤坏死因子超家族成员之一（又名 BLyS、THANK、TALL-1、TNFSF13B 和zTNF4），它能与B 淋巴细胞特异性结合并诱导其增生、分化并分泌免疫球蛋白，在体液免疫中发挥重要作用［8］。中性粒细胞是BAFF主要表达细胞之一，IL-10、IFN-γ和IFN-α可以刺激其表达，从而激活B淋巴细胞调节体液免疫进程。BAFF有膜结合蛋白和可溶性配体（hs-BAFF）两种存在形式，有研究显示在中性粒细胞性渗出物中G-CSF能够刺激中性粒细胞合成及分泌可溶性B淋巴细胞活化因子（BLyS），参与自身免疫性反应［9］。

2 中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）

2.1 新的胞外杀菌机制:中性粒细胞胞外诱捕网中性粒细胞胞外诱捕网（Neutrophil extracellular traps，NETs）是新发现的中性粒细胞抗感染机制，2004年由Brinkmann等在Science杂志上首次提出［10］。NETs由染色质DNA及中性粒细胞颗粒蛋白组成，所含蛋白多为易于结合DNA的阳离子杀菌性蛋白，包括组蛋白、防御素、弹性蛋白酶、蛋白酶3、肝素结合蛋白、组织蛋白酶G、乳铁蛋白及髓过氧化物酶等［11］。体外实验中，成熟中性粒细胞在PMA、IL-8、LPS刺激下能够释放染色质及颗粒蛋白构成NETs;在体内，自发性阑尾炎、败血症和先兆子痫已被证实有NETs的形成。NETs可以诱捕并杀伤多种病原微生物，例如金黄色葡萄球菌、志贺氏菌、酿脓链球菌、炭疽芽孢杆菌、白色念珠菌、利什曼原虫等，通过网络、诱捕并限制其扩散范围，提高感染所在部位抗菌物质浓度实现胞外杀伤作用［2］。钙网蛋白是中性粒细胞内富含的抗菌物质，在抗真菌感染中起重要作用，Urban等［11］证实 NETs内含有钙网蛋白，可以作为一种新的钙网蛋白释放机制参与抗白色念珠菌的感染性炎症反应。但是在对结核分枝杆菌体外诱导NETs产生的研究中显示，虽然两种毒力不同的结核分枝杆菌菌株M.tuberculosis H37Rv和9600046 M.canettii均能诱导中性粒细胞活性氧（ROS）产生及NETs的形成，NETs对这两种菌株却没有杀伤作用［12］。同时也有报道显示病原微生物会产生针对NETs的逃逸机制，金黄色葡萄球菌核酸酶能够降解NETs抵抗其抗菌活性，相较于野生株，核酸酶缺陷突变株金黄色葡萄球菌对NETs胞外杀菌作用更加敏感［13］;烟曲霉菌分生孢子表面疏水蛋白RodA具有免疫惰性，能够减少NETs的产生从而限制其对孢子的杀伤能力，证明NETs在烟曲霉菌感染中并不起主要杀伤作用，可能只发挥抑制真菌及限制真菌扩散的功能［14］。

2.2 中性粒细胞胞外诱捕网形成机制 关于NETs的形成机制，目前比较一致的观点认为NETs形成过程是一种依赖活性氧的不同于细胞坏死和凋亡的细胞死亡途径，使得中性粒细胞能够在其生命周期以外发挥病原微生物杀伤作用。关于NETs具体的形成过程，Fuchs等［15］证实，从外周血当中分离的中性粒细胞在PMA刺激下，首先典型的杆状核结构模糊不见，常染色质和异染色质的区别消失;接着细胞内在的膜结构消失，NETs组成成分染色质和颗粒蛋白得以混合;最终细胞膜以一种不同于坏死和凋亡的方式裂解，释放成熟的NETs;整个过程依赖ROS的参与。此外，有研究显示肽基精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）在染色体解凝过程中发挥重要作用，影响NETs形成，因此其在由NETs介导的细菌杀伤过程中也是不可或缺的［16］。相对的，一种线粒体来源DNA形成的NETs已被证实存在，这种NETs可以由有活性的中性粒细胞产生，而无需经历细胞死亡［17］。

3 中性粒细胞与常见自身免疫病

3.1 抗中性粒细胞胞浆抗体相关性系统性血管炎抗中性粒细胞胞浆抗体相关性系统性血管炎（ANCA associated systemic vasculitis，AASV）是一类由遗传、环境及免疫等诸多因素共同作用所致的系统性自身免疫疾病，主要包括韦格纳肉芽肿病（WG）、显微镜下多血管炎（MPA）、变应性肉芽肿血管炎综合征（CSS）和ANCA相关性局灶坏死性新月体肾炎，中性粒细胞在其发病中起重要作用。ANCA是一类针对中性粒细胞主要颗粒成分和单核细胞溶酶体的自身抗体，是AASV特征性血清标志之一;ANCA主要靶抗原为蛋白酶3（PR3）和MPO，活化的中性粒细胞表面表达并释放PR3和MPO，其表达和分泌的PR3也可植于内皮细胞表面。ANCA通过与细胞表面靶抗原结合激活中性粒细胞和内皮细胞损伤组织，参与局部血管炎的发生。此外，多种可由活化的中性粒细胞分泌的细胞因子亦参与到AASV 发病过程中，如 IL-8、IL-10、IL-12、B 淋巴细胞刺激因子（BlyS）等。IL-8可以趋化和激活中性粒细胞进一步加重疾病进程;IL-10诱导Th2细胞分化并在B细胞产生抗体中起重要作用;WG患者IL-12的调节异常致IFN-γ过度表达，IFN-γ可增加内皮细胞表面低亲和力的FcγR表达，有利于循环免疫复合物在血管壁局部作用;BlyS表达在实验动物模型中可产生自身免疫反应，因此BlyS在ANCA的产生机制和AASV的发病机制中可能起重要作用［18］。

Kai Kessenbrock等人研究了NETs在小血管性血管炎（Small-vessel vasculitis，SVV）发病中的作用，证实SVV病人能够在没有微生物感染的情形下促进NETs的产生。SVV病人体内由ANCA诱导产生的NETs为细胞核来源而非线粒体来源的，并且含有ANCA靶抗原PR3和MPO。ANCA因此可以通过NETs为免疫系统提供的抗原染色质复合物不断诱导NETs产生，形成恶性循环［19］。

3.2 系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一种典型的自身免疫性炎症性结缔组织病，临床上可表现为多系统、多脏器受累。目前病因和发病机制尚不完全清楚，其发病受遗传因素（可能存在一种或多种与疾病相关的易感基因）、免疫、神经内分泌、环境因素（如紫外照射、药物、病毒感染）等多因素影响。在免疫学发病因素中，针对双链DNA（dsDNA）和其他胞核成分自身抗原所产生的自身抗体发挥极为重要的作用。机体内此类抗原的产生通常与凋亡细胞清除障碍有关，SLE病人体内凋亡细胞不能被有效清除，导致凋亡细胞激发坏死，释放自身抗原;这些自身抗原在次级淋巴组织内由滤泡树突状细胞呈递给自体反应B淋巴细胞激活并延长其寿命，阻碍阴性选择作用，导致外周循环免疫耐受异常。自体反应B淋巴细胞的激活和自身抗体产生构成SLE发病机理的第一阶段，第二阶段由自身抗体和自身抗原形成的免疫复合物原位和（或）多组织异位沉积导致，免疫复合物被吞噬细胞吞噬并激发吞噬细胞释放前炎症因子，介导组织损伤［20］。

BAFF是B淋巴细胞激活的主要信号，并在其以后的成熟和存活中占据关键角色。李东升等探讨SLE患者外周血单个核细胞（PBMC）中BLyS及其受体BAFF-R的表达情况，发现SLE活动期、稳定期患者PBMC中BLyS与BAFF-RmRNA及蛋白的表达水平均明显高于正常人，活动期患者的表达高于稳定期患者，BLySmRNA及蛋白的表达与狼疮活动指数呈显著正相关，BAFF-RmRNA及蛋白的表达与狼疮活动指数无明显相关性。提示BAFF及其受体可能参与了SLE的发病机制［21］。中性粒细胞是BAFF的主要表达细胞之一，其所合成分泌的BAFF也有可能参与了SLE的发病机制，但未见相关的报道。此外，Hakkim等［22］的研究证实 NETs清除障碍与SLE病人狼疮肾相关。一部分SLE病人体内存在NETs清除障碍，其机制为病人体内存在DNA酶抑制物和（或）存在抗NETs抗体阻止DNA酶作用于NETs。肾小球肾炎是SLE发展过程中一种常见的严重的疾病表现，可以引起蛋白尿及肾衰竭。研究显示，NETs清除障碍SLE患者比能够清除NETs的SLE患者更易发生狼疮肾，证明NETs清除障碍与SLE肾病发生相关。李艳秋等［23］研究发现中性粒细胞集落刺激因子（Granuloeyte colony-stimulating factor gene，G-CSF，csf3）基因多态性与中国北方汉族人群SLE易感性相关，而且与SLE的临床症状蛋白尿和血尿相关。

3.3 类风湿性关节炎 类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种病因未明的系统性自身免疫性炎症性疾病，可导致关节的慢性炎症，造成关节内软骨和骨破坏，最后导致关节畸形、伴有不同程度的功能障碍［24］。其发病可能与后天遗传修饰、免疫失调、环境因素和感染等相关［25］。已有研究表明，中性粒细胞可通过免疫介质的产生、呼吸爆发、凋亡、骨的重建等机制参与RA的发生发展［26］。

3.4 多发性硬化 多发性硬化（Multiple sclerosis，MS）是一种常见的、复杂的中枢神经系统慢性炎症性疾病。MS的病因尚不清楚，可能与遗传易感性、缺少光照、ViD缺乏、EB病毒和其他病毒感染等因素有关［27，28］。研究表面，中性粒细胞可通过延缓凋亡，高表达TLR-2、fMLP受体、IL-8受体和 CD43，增强脱颗粒和呼吸爆发，增加血清中NETs含量等机制引起MS的慢性炎症［29］。

3.5 乙型肝炎 乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染引起的常见的世界性传染病。HBV感染在不同的个体引起从无症状病毒携带者、病毒自发清除、慢性肝炎、肝硬化直至肝癌等不同的肝损害。HBV感染和临床转归是包括病毒、环境和机体遗传等多因素相互作用的结果。张培燕等［30］研究发现慢性乙型肝炎（CHB）外周血中性粒细胞绝对数下降，且Th17细胞和外周血中性粒细胞绝对数显著正相关，在肝脏中浸润着很多中性粒细胞，可能是Th17细胞分泌的促炎症细胞因子诱导中性粒细胞定向分化、迁移至肝脏。中性粒细胞在HBV感染中的作用机制还有待进一步研究。

3.6 丙型肝炎 丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染引起的病毒性肝炎，全球HCV的感染率约为3%。HCV感染的发病机制主要是病毒因素和宿主因素两者相互作用的结果，其中宿主因素包括人体的先天性免疫反应、体液免疫和细胞免疫反应等。Zarei等［31］研究表明，部分HCV感染者的中性粒细胞释放乳铁蛋白（Lactoferrin，LF）增加，阻止丙肝病毒与肝细胞结合，从而减轻病情和防止肝硬化的发生。Aref等［32］研究发现HCV感染并发中性粒细胞减少的机制可能是细胞凋亡蛋白酶（caspase 10）活化诱导中性粒细胞凋亡增加，而GM-CSF却能延长中性粒细胞的存活时间。Cojocaru等［33］发现 ANCA不仅仅是小血管炎的标志，在HCV感染的病人血清中也可发现ANCA的存在，提示ANCA也在丙型肝炎发病中发挥一定作用。

4 结语与展望

中性粒细胞是人体内极为重要的固有免疫细胞，在固有免疫中发挥吞噬杀伤作用，参与感染性炎症及其他炎症反应。中性粒细胞分泌多种细胞因子，调节适应性免疫应答进程。单个中性粒细胞所分泌的细胞因子可能有限，但是中性粒细胞数量庞大，在感染发生时能够第一时间到达感染发生位点，因此其在免疫调节中的作用不容忽视。近年来发现的中性粒细胞胞外杀菌途径—NETs，使得中性粒细胞抗感染功能延伸至细胞生命周期以外，并且能够很好地提高杀伤效率、限制组织损伤作用。同时，中性粒细胞本身、其分泌的细胞因子及NETs在一些自身免疫病中发挥重要作用，对这些自身免疫病中中性粒细胞参与机制进行研究，将为临床科研人员提供实验依据，寻找治疗此类疾病的新作用靶点。

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［收稿2013-06-21 修回2013-11-27］

（编辑 张晓舟）

R392

A

1000-484X（2014）05-0712-05

10.3969/j.issn.1000-484X.2014.05.033

①本文为国家自然科学基金项目（81101484、31370897）和山东省科学技术发展计划项目（2010G0020225）。

刘义庆（1979年-），男，在读博士，主治医师，主要从事细胞和病毒免疫学研究，E-mail:yqliu1979@163.com。

及指导教师:张炳昌（1960年-），男，主任技师，主要从事检验管理和血液检验研究，E-mail:zhangbingchangb@163.com。

赵跃然（1963年-），男，博士，教授，博士生导师，主要从事基础和临床免疫学研究，E-mail:yrzhao@sdu.edu.com。