多西他赛联合泼尼松治疗激素难治性前列腺癌的近期疗效

邹自灏 刘 平 李育斌 钟剑峰 黄伟佳 潘兆君

(广州医科大学附属第三医院,广东 广州 510150)

前列腺癌(PCa)是男性生殖系统常见的恶性肿瘤，在欧美成为首位危害男性健康的肿瘤〔1〕。近年来，我国PCa的发病率和死亡率均呈现明显上升趋势〔2〕。但受健康意识及经济水平的限制，我国多数PCa患者在确诊时已经处于肿瘤晚期〔3〕，针对这类患者主要的治疗措施是抗雄激素的内分泌治疗，但经1～2年的内分泌治疗后，多数患者会出现雄激素非依赖情况，使抗雄激素治疗失去效果，进而发展成为激素抵抗性前列腺癌(HRPC)。HRPC是PCa发展的最后阶段，患者的中位生存期仅为10～12个月，其主要的治疗方法是通过化学药物进行治疗〔4〕。国外研究显示，以多西他赛为基础的联合化疗方案可延长HRPC患者的生存时间，对HRPC治疗安全有效〔5〕。而国内对于多西他赛联合化疗方案治疗HRPC的报道较少，为了解多西他赛联合泼尼松化疗方案对我国HRPC患者的疗效和安全性，本文对我院接收的HRPC患者采用多西他赛联合泼尼松化疗方案的治疗进行临床评价分析。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2006年10月至2011年5月我科收治HRPC患者18例，年龄53～81〔平均(67.5±11.9)〕岁。其中15例患者曾行双侧睾丸切除术去势治疗，3例曾行药物去势治疗，所有患者均至少使用过一种抗雄激素药物治疗。化疗前血清前列腺特异性抗原(PSA)水平为13.5～540.5 μg/L，平均203.5 μg/L；所有患者均发生骨转移，并采用数字疼痛评分法(NRS)疼痛评分5例为0，6例为Ⅰ，5例为Ⅱ，2例为Ⅲ；经MRI或CT检查证实并发肝转移2例，肺转移1例，淋巴结转移1例，颅内转移1例。

1.2入组标准 所有患者均经病理检验证实为PCa，经内分泌治疗过程中病情恶化，连续3次(间歇期至少2 w)测得的血PSA水平升高，血清睾酮达去势水平(<1.7 nmol/L)，停止抗雄激素治疗及二线抗雄激素药物治疗后，血PSA值仍不下降甚至升高；近半年内未接受过放疗或化疗；抗雄激素撤退治疗 4 w以上以排除抗雄激素撤除综合征。所有患者Karnofsky功能状态评分(KPS)≥60，预计生存期均≥3个月，有可客观测量的病灶，有可评价的临床或影像学观察指标，可评价近期疗效。治疗前血常规(白细胞≥ 3.5×109/L，中性粒细胞≥1.5×109/L，血小板≥ 100×109/L，血红蛋白≥90.0 g/L)及肝肾功能、心电图均正常，患者知情同意并配合治疗，无化疗禁忌证。

1.3治疗方法 多西他赛(商品名奥名润，江苏奥赛康药业股份有限公司生产)75 mg/m2，第1天静脉滴注1～1.5 h，化疗前1 d(d0)患者口服地塞米松，16 mg/d，持续至少3 d，以预防过敏反应和体液潴留。泼尼松5 mg，口服，2次/d ，从d 1～d 21连续服用21 d为1个周期。化疗第1天常规给予舒欧亭预防呕吐反应，当白细胞(WBC)<2.0×109/L时酌情给予粒细胞集落刺激因子支持治疗，若治疗过程如出现腹泻，给予易蒙停处理。用药期间忌冷食冷饮，忌接触冷物。

1.4疗效及毒副作用评价 所有患者均至少行2个周期的化疗后评价疗效及毒副作用。化疗前后行血常规、生化常规、PSA、心电图、胸部X线片、全身骨扫描、特定部位CT或MRI检查等。血清 PSA下降≥50%为有效，PSA下降<50%为稳定；PSA仍升高为无效。可测量病灶采用实体瘤疗效按照美国国立癌症研究所制定的实体瘤评价标准〔6〕，近期疗效分为：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。生活质量量表(QOL)参考KPS的变化：治疗后KPS增加≥0分为QOL改善，KPS无变化或增加、减小<10分为稳定，KPS减小≥10分为降低。比较化疗前后骨痛的NRS评分，药物的毒性反应按1998年WHO制定的标准分为0～Ⅳ度。

2 结 果

2.1近期疗效 18例患者1例失访，2例1个周期后因药物毒副作用退出治疗，无化疗相关死亡病例，共15例可评价疗效。15例共完成化疗周期65个，其中8个周期2例，7个周期1例，6个周期3例，4个周期2例，3个周期2例，2个周期5例。PSA有效患者10例，有效率为66.7%；其中4例患者血清 PSA化疗后降至正常水平(<4 ng/L)6例下降超过 50%。3例PSA下降<50%，2例PSA水平持续上升。PSA有效持续时间2～10个月(中位5个月)。10例PSA有效患者3例有可测量病灶，其中CR 0例，PR 2例，SD 1例，PD 0例。QOL评价8例改善、5例稳定、2例降低。15例患者中9例存在不同程度的骨痛，6例PSA有效患者骨痛NRS评分由化疗前的Ⅱ、Ⅲ、Ⅱ、Ⅰ、Ⅱ、Ⅱ降为Ⅰ、Ⅱ、0、0、Ⅰ、0；2例为PSA稳定患者1例骨痛减轻，NRS评分下降1分，1例无改变；1例PSA无效者骨痛加重，NRS评分增加1分。

2.2毒副反应 除失访外的1例患者外，17例患者均可评价毒副反应。主要毒副反应是骨髓抑制(Ⅰ～Ⅱ级骨髓抑制5例，Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制3例)，静脉炎3例，口腔炎2例和脱发(Ⅰ～Ⅱ级6例，Ⅲ～Ⅳ级3例)，轻度乏力4例，甲床改变5例，胃肠道反应(呕吐Ⅰ～Ⅱ级4例，Ⅲ～Ⅳ级2例)。未出现急性过敏、药物血管外渗漏病例。

3 讨 论

HRPC是PCa发展的最后阶段，一旦发展至该阶段，患者的中位生存期只有10～12个月。长期以来，人们普遍认为HRPC患者对化疗并不敏感，直至1996年米托蒽醌被证实为第一个对HRPC有效的化疗药物〔7〕。米托蒽醌联合泼尼松化疗方案可以大大缓解HRPC患者的骨痛症状，明显改善患者的生活质量量表，已于1999 年被美国FDA 批准为有症状HRPC的标准治疗方案。但是米托蒽醌化疗方案并不能够提高HRPC患者的生存率。

2004 年，HRPC 的治疗取得突破性进展。TAX327 和S9916 两个Ⅲ期临床研究证实多西他赛联合化疗方案可以延长患者的生存时间〔5，8〕，从此多西他赛成为第一个对HRPC有明确疗效的细胞毒药物。多西他赛是一种半合成的紫杉醇衍生物，药理学研究显示其可通过加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂，同时还可促进Bcl2 磷酸化，使Bcl2/Bax异二聚体解聚，促进Bax/Bax 二聚体聚合，进而诱导肿瘤细胞凋亡〔9〕。同时细胞实验还显示多西他赛还可通过降低PCa3细胞的MMP-2及MMP-9 mRNA表达水平来抑制其侵袭和迁移能力〔10〕。因此，多西他赛联合放疗方案迅速被美国FDA批准为HRPC患者的一线治疗方法〔11〕。

目前对于评价晚期PCa的治疗效果尚无统一的标准，多数研究者倾向于以血清PSA反应率(即血清PSA水平下降≥50%)作为主要的疗效评判标准，因为PSA水平很大程度上反映了肿瘤的状况和对治疗的反应〔12〕。本研究PSA有效率高于文献〔5〕的48%，分析这可能与不同种族人群以及样本量较小有关。

由于HRPC患者多数为老年患者，必须重点观察多西他赛联合化疗对患者引起的毒副反应。多西他赛联合泼尼松化疗主要的毒副反应为骨髓抑制、胃肠道反应和脱发，发生率分别为47.1%、52.9%、35.3%，但在应用集落刺激因子治疗后，所有粒细胞减少患者白细胞均恢复至正常值，无因粒细胞缺乏而出现严重感染病例，呕吐患者经相关止吐对症处理后症状缓解，未出现急性过敏、药物血管外渗漏病例，仅2例患者由于严重的毒副反应在化疗1 w后即退出治疗，其余患者对症处理后均可继续接受治疗，说明该方案对大部分患者是安全的，这与严格按照多西他赛说明书执行及d 0～d 2应用地塞米松有关；而其他的毒副反应如手足综合征、胸闷、乏力、静脉炎、血压升高等也较为常见，但均为轻度，为可接受范围，这与国外的最新研究报道〔13〕结果一致。

综上，多西他赛联合泼尼松治疗HRPC毒副反应小，化疗耐受性好，疗效确切，能够改善患者生存质量，临床受益率高，值得更大样本资料进一步研究。

4 参考文献

1杨 翌,王 毅,秦国庆，等.前列腺癌内分泌治疗现状〔J〕.现代生物医学进展,2011;11(2):371-4.

2梁大用,许建业.44例前列腺癌诊治回顾性分析〔J〕.宁夏医学院学报,2003;25(4):269-71.

3马春光,叶定伟,李长岭,等.前列腺癌的流行病学特征及晚期一线内分泌治疗分析〔J〕.中华外科学杂志,2008;46(12):921-5.

4Diaz M,Patterson SG,Stephen G.Management of androgen independent prostate cancer 〔J〕.Cancer Control,2004;11(6):364 -73.

5Tannock IF,de Wit R,Berry WR,etal.Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancel 〔J〕.N Engl J Med,2004;351:1502-12.

6Tsuchida Y,Therasse P.Response evaluation criteria in solid tumors (RECIST):new guidelines 〔J〕.Med Pediatr Oncol,2001;37(1):1-3.

7Tannock IF,Osoba D,Stockler MR,etal.Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone resistant prostate cancer:a Canadian randomized trial with palliative end points 〔J〕.J Clin Oncol,1996;14(6):1756-64.

8Petrylak DP,Tangen CM,Hussain MH,etal.Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer 〔J〕.N Engl J Med,2004;351(15):1513-20.

9吴志军,卓志娟.多西他赛联合泼尼松治疗激素难治性前列腺癌的临床研究〔J〕.肿瘤学杂志,2009;15(7):675-7.

10程继文,蒙清贵,唐 勇.多西他赛体外干预前列腺癌 PC3 细胞转移能力的实验研究 〔J〕.中华肿瘤防治杂志,2007;14(21):1620-2.

11Ansari J,Hussain SA,Zarkar A,etal.Docetaxel chemotherapy for metastatic hormone refractory prostate cancer as first-line palliative chemotherapy and subsequent re-treatment:Birmingham experience〔J〕.Oncol Rep,2008;20(4):891-6.

12Roviello G,Petrioli R,Francini E.Time for a revision on the role of PSA response rate as a surrogate marker for median overall survival in docetaxel-based first-line treatment for patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer 〔J〕.Int J Biol Markers,2013:15.〔Epub ahead of print〕

13Hervonen P,Joensuu H,Joensuu T,etal.Biweekly docetaxel is better tolerated than conventional three-weekly dosing for advanced hormone-refractory prostate cancer〔J〕.Anticancer Res,2012;32(3):953-6.