卫星胶质细胞对外周神经元作用的研究进展

焦晓翠，张会然，张 璇，司 曼，张海林

（河北医科大学药理学教研室，河北石家庄 050011）

卫星胶质细胞（satellite glial cells，SGCs）是外周神经中一种重要的神经胶质细胞，它们广泛地分布于背根神经节（dorsal root ganglia，DRG）和三叉神经节（trigeminal ganglia，TG）内。数个卫星胶质细胞通过缝隙连接相互联系，包绕于1～2个神经元胞体周围，与神经元共同组成了一个功能相对独立的结构单位。最初人们认为卫星胶质细胞仅仅为神经元提供结构支撑、营养支持，从而促进神经元的生长发育。近来研究发现，卫星胶质细胞之间的缝隙连接以及其本身表达的钾离子通道对神经元周围环境的维持具有重要作用。另外，卫星胶质细胞还表达多种神经递质的受体，它们参与了卫星胶质细胞与神经元之间的信息交流，对神经元的兴奋性产生影响。因此，卫星胶质细胞对神经元生理和病理状态的影响成为研究者关注的焦点之一。阐明神经胶质细胞与神经元相互作用的机制有助于进一步了解神经元兴奋性的调节机制，并且为神经病理性疼痛等相关神经系统疾病的治疗提供新的途径。本文就近几年对卫星胶质细胞如何影响神经元的功能的研究做一综述。

1 卫星胶质细胞在维持神经元外环境稳态中的作用

1.1 卫星胶质细胞之间的缝隙连接 外周神经中，卫星胶

质细胞包绕1～2个神经元形成胶质细胞鞘，在两个相邻的卫星胶质细胞之间存在着缝隙连接，通过缝隙连接可以实现胶质细胞之间的交流。在神经元或神经元与胶质细胞之间则不存在这种结构。Ohara等［1－2］认为，缝隙连接可以调控细胞外钾离子的重新分布、神经递质的代谢以及介导ATP受体信号传导等，可见缝隙连接对细胞外环境的调控具有重要作用。细胞外环境的改变导致的后果之一是神经元兴奋性的改变以及伤害性感受。研究发现［3］，随着年龄的增长，缝隙连接的数目减少，但是当神经损伤发生以后，胶质细胞之间缝隙连接的数目又增多［4］。卫星胶质细胞缝隙连接的增加在神经受损的d 7达到顶峰，14 d后恢复到正常水平，即便如此，神经受损导致的疼痛行为依然存在［5］，这说明缝隙连接的增加会导致疼痛的发生，但是对疼痛的维持并无作用。

在胶质细胞中，缝隙连接蛋白（connexin43，Cx43）是缝隙连接得以表达的主要结构成分之一［6］。Cx43在神经节上表达的改变所产生的作用比我们预想的要复杂的多。与前所述相同，神经损伤后，SGCs上Cx43的表达上调［4］。这表示SGCs之间缝隙连接的数目增加了［7］。当向面神经痛动物模型的三叉神经中注射Cx43双链RNA（double-stranded RNA，dsRNA）后，缝隙连接的数目与注射前相比减少了，并且产生了止痛的效果。但是，奇怪的是，若敲除正常大鼠的Cx43后，反而会导致疼痛的发生［8］。Jasmin等［8］认为，一个可能的原因是Cx43的减少影响了缝隙连接调节钾离子重新分布的能力，从而形成了神经元外的高钾环境，增加了神经元的兴奋性。

1.2 卫星胶质细胞中钾离子通道在调控神经元外离子稳态中的作用 神经元兴奋时，细胞外的钾离子浓度升高，如果不及时纠正细胞外的高钾环境，会引起神经元进一步去极化以及神经元兴奋性的增加。Tang等［9］认为卫星胶质细胞上存在着功能性的内向整流钾通道（inwardly rectifying K＋channel，Kir 4.1），神经元则不表达这种通道。卫星胶质细胞和神经元间隙内的钾离子可以通过Kir4.1进入胶质细胞，从而维持细胞外环境的稳态，并且维持着卫星胶质细胞膜较负的静息电位（－90 mV）。Vit等［10］通过实验验证使用RNA干扰（RNA interference，RNAi）敲除卫星胶质细胞上的Kir4.1，可以导致动物疼痛行为的发生。Tekeda等［11］发现，炎症可以减少Kir4.1在卫星胶质细胞的表达，并且通过电生理实验证明了炎症可以降低Kir 4.1的功能，因此导致细胞外钾离子浓度的升高，神经元的兴奋性发生了改变，这也可能是三叉神经痛发生的一个机制。另外，据推测，卫星胶质细胞的去极化影响着许多电压依赖的过程，包括细胞外谷氨酸的清除［9］。

1.3 卫星胶质细胞摄取细胞外谷氨酸，维持神经细胞外谷氨酸的稳态平衡 谷氨酸是中枢神经和外周神经系统中重要的兴奋性神经递质，过多的谷氨酸会导致神经元的兴奋性增加，从而导致疼痛。病理性疼痛大鼠模型中，感觉神经元胞体中的谷氨酸含量是增加的［12］。在外周神经系统中并不含有降解谷氨酸的酶，所以谷氨酸的清除主要依靠卫星胶质细胞上高亲和力的谷氨酸转运体来进行。和神经中枢中的星型胶质细胞一样，卫星胶质细胞上也表达谷氨酸的运载体谷氨酸 －天冬氨酸受体（glutamate-aspartate transporter，GLAST）和谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase，GS），因此，卫星胶质细胞可以摄取细胞外的谷氨酸，并且在细胞内将谷氨酸合成谷氨酰胺。卫星胶质细胞摄取谷氨酸的作用可以保持细胞外谷氨酸的低水平，从而降低神经元的兴奋性［1］。

2 卫星胶质细胞与外周神经元的信息交流

2.1 兴奋性神经递质谷氨酸 谷氨酸作为一种重要的兴奋性神经递质，很可能是神经元细胞与胶质细胞进行交流的一种化学递质。近来研究发现，DRG和TG的神经元胞体在高钾或者辣椒素的刺激下可以释放谷氨酸。谷氨酸受体主要分为离子型谷氨酸受体：L-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-asparticacid，NMDA）受体、α氨基羟甲基异恶唑丙酸（α-amino-3-hydroxyl-5-methylisoxazole-4-propionic acid，AMPA）受体、kainate受体，受体型谷氨酸受体：谷氨酸受体1／5（GLuR1／5）。Kung等［12－13］通过电生理实验证明，DRG神经元对NMDA、AMPA、kainate受体以及mGLuR1／5的特异性激动剂均有反应。同时DRG周围的卫星胶质细胞上也分布有NMDA、AMPA、kainate受体以及 mGLuR1／5，电生理以及钙成像实验中，卫星胶质细胞均可对以上受体的选择性激动剂发生反应。因此，神经元和胶质细胞间谷氨酸的释放很可能影响着神经元的兴奋性，并且调控着神经元与胶质细胞的相互作用。

2．2 ATP信号通路与嘌呤受体 神经元与其他神经元或者周围的胶质细胞进行信息交换主要是通过神经递质的释放来完成的。当神经元受到刺激时，其胞体可以释放神经肽，例如P物质（substance P，SP），降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）。近来，有实验室用 sniffer patch记录到，神经元胞体在受到刺激时可以释放三磷酸腺苷（ATP）。卫星胶质细胞对细胞外的神经肽发生反应时伴随着细胞内钙离子的升高，钙离子主要通过细胞膜上ATP受体P2XR进入细胞内［14］。因此，测定神经元与胶质细胞内的钙信号，可以比较好地反映神经元与胶质细胞之间的相互作用。钙成像实验显示，当DRG传入纤维受到刺激时，神经元胞体和周围的卫星胶质细胞先后发生了钙离子的增加。当给予L型钙离子的阻断剂尼莫地平后，神经元和胶质细胞内钙升高的现象被完全阻断，这说明ATP的释放依赖于L型钙通道的存在；当给予三磷酸腺苷酶后，卫星胶质细胞中钙升高的现象被抑制，而神经元中钙离子的浓度并没有发生改变，这说明ATP是神经元与卫星胶质细胞进行信息交流的重要神经递质［15－16］。

ATP的信号输入主要依靠激活P2嘌呤受体。P2嘌呤受体主要包含离子型P2X受体（P2XR）和受体型P2Y受体（P2YR）。目前发现，P2XR有7个亚型（1－7），P2YR有8个亚型（1、2、4、6、11－14）［17］。神经元上表达多种 P2XR，最主要的是 P2X3R，卫星胶质细胞上主要表达的 P2XR是P2X7R［18］。P2XR和 P2YR最主要的区别是，离子型的P2XR可以作为一种离子通道允许细胞外钙进入胞内，而P2YR发挥作用主要通过引发细胞钙库释放内钙［19］。Kushnir等［19］发现，神经发生损伤后，卫星胶质细胞对ATP的敏感性增加了100多倍，这一改变有可能是因为神经损伤后，胶质细胞上的P2YR转变成了P2X2，5R的缘故。

当神经元释放ATP时，ATP可以作用于胶质细胞上的P2X7R来调控神经元与胶质细胞之间的信息交流。钙成像实验中，当运用 P2X7R的阻断剂亮蓝G（brilliant blue G，BBG）时，阻断了卫星胶质细胞内钙的升高，进一步说明了P2X7R在神经元与胶质细胞的交流中发挥了重要的作用。P2X7R的激活与细胞因子的释放有关，当DRG传入纤维受到持续刺激时，肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）的释放量明显增加，当给予 P2X7R的阻断剂时，TNF-α的增加量明显降低，说明P2X7R的激活可以引起TNF-α的释放［15］。

Suadicani等［20］认为神经元和卫星胶质细胞之间存在着双向钙信号，电刺激SGCs不仅能引起周围SGCs和神经元胞内钙离子浓度上升，而且也能增加远处的其他胶质细胞内钙离子浓度。钙离子信号由嘌呤受体的激活和SGCs之间的缝隙连接调节，嘌呤受体起主导作用，嘌呤受体阻滞剂能抑制SGCs和神经元双向的钙离子交流，但阻滞缝隙连接只能抑制钙离子从SGCs释放。这说明卫星胶质细胞的激活可以影响神经元的活性。Chen等［18］发现卫星胶质细胞上P2X7R的激活可以降低神经元上P2X3R的表达。P2X7R的激动剂苯甲酰苯甲酸 ATP（2’-3’-O-（4-benzoylbenzoyl）-ATP，BzATP）可以使SGCs内钙离子浓度升高，同样，P2X7R的阻断剂BBG可以阻断这一作用。若孵育P2YR的阻断剂活性蓝2（reactive blue 2，RB）后，再给予 BzATP，不仅能够升高胶质细胞内的钙离子浓度，而且也会使神经元内的钙离子明显升高。这一现象可能是由P2X3R进行调控的，因为P2X3R的阻断剂A31491可以阻断神经元内钙离子的升高。这说明P2X7R可以通过P2YR对神经元上P2X3R的表达进行调控。

3 结论

越来越多的研究表明，感觉神经节中的卫星胶质细胞不仅仅只是为神经元提供一个机械的支撑作用，而是具有许多重要的功能。神经节中的卫星胶质细胞通过缝隙连接进行相互交流，通过钾离子通道与谷氨酸受体来调控神经元周围的环境，通过ATP的释放和嘌呤受体与外周的神经元胞体及其他的的卫星胶质细胞进行信息的交流。神经损伤后，卫星胶质细胞上缝隙连接表达增多，钾离子通道表达减少，ATP释放增多。但是，关于卫星胶质细胞的研究还相对较少，其与神经元相互作用的解剖结构、分子机制，以及病理状态下卫星胶质细胞的分子结构改变仍是未来研究中需要探索的问题。另外，人类的胶质细胞与大鼠存在着一定的差异，能否将卫星胶质细胞作为治疗疼痛的靶点，还需要研究病理状态下人类胶质细胞发生了哪些改变。期待在未来的研究中能找到这些问题的答案，从而为外周神经相关疾病的治疗提出更有价值的理论基础。

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