心肌能量代谢药物

高会远 范思佳 宋义祥 李艳艳 陈丽娟

(吉林大学第二医院心内科，吉林 长春 130041)

近年来心肌能量代谢性药物通过联合常规改善血流药物(硝酸酯类、β-受体阻滞剂、强心苷等)治疗心肌缺血备受关注，这类药物通过转换心肌能量代谢方式，减少产生单位能量的耗氧量，在不影响机体血流动力学的基础上，明显改善患者心肌缺血及心功能，达到抗心绞痛的作用〔1〕。因此该类药物可作为辅助治疗缺血性心脏病的选择。

1 心肌缺血时能量代谢改变

随着心肌能量代谢研究的不断深入，发现缺血状态下心肌能量代谢的改变，主要表现为心肌能量代谢途径和心肌利用底物种类及数量的改变。一方面为游离脂肪酸(FFA)途径的增强，使CPT-1 活性增加，导致细胞内FFA浓度的增加，而高FFA浓度可以抑制心肌收缩、 抑制糖酵解及脂肪酸氧化中间产物的蓄积，造成膜损伤和心律失常，同时游离脂肪酸氧化供能的高耗氧方式，在某种程度上也加剧了心肌缺氧。另一方面则表现为糖无氧酵解的增加，造成细胞内乳酸堆积，同时H+泵出细胞外，Ca2+泵入，造成细胞内Ca2+超载，Ca2+超载和细胞内乳酸及H+堆积都会加剧心肌损伤。尽管葡萄糖代谢供能相对增加，但仍以脂肪酸氧化供能为主〔2〕。因此，心肌缺血是一种代谢性疾病，优化心肌能量代谢是抗缺血治疗的重点之一。

2 药物对能量代谢的优化与调节

优化心肌能量代谢的目的是通过抑制脂肪酸的摄取和(或)氧化，增加葡萄糖的氧化代谢，从而推迟或避免心肌细胞损伤，维持心肌细胞稳定，改善心肌缺血及心功能〔3〕。而代谢性药物可突破传统抗缺血药物，在不改变血流动力学的的基础上，使心肌代谢方式向以葡萄糖为主转换，这样不仅可以降低氧耗，而且能预防细胞内乳酸和H+的堆积，并限制由于细胞内PH下降而造成的“能量浪费效应”。

3 改善心肌能量代谢药物

3.1极化液(GIK) 静脉输注极化液可以通过改变血液中底物浓度，一方面刺激糖酵解，持续有效的清除乳酸，改善心肌活动的环境，减轻心肌超微结构的损害；另一方面胰岛素可刺激心肌摄取葡萄糖，增加糖原的合成，从而为心肌储备提供更多ATP。动物实验也已证实极化液对心肌的保护作用，可以显著改善心肌组织的酸中毒，减少心肌细胞的坏死及提高室壁运动指数〔4〕。

3.2脂肪分解抑制剂 烟酸是水溶性维生素，又称尼克酸，可抑制脂肪组织内的甘油二酯酶活性，抑制脂肪组织的动员，降低血浆中游离脂肪酸的含量，改善心肌代谢。Tmeblood等〔5〕发现烟酸能使乳酸与丙酮酸的比率下降2倍多，同时减少肌酸激酶的释放，并明显提高缺血心肌功能的恢复及相应高能磷酸盐的贮备，但缺少大量的循证医学证据；同时由于烟酸副作用较大(如临床易激动、皮肤潮红、瘙痒和胃肠反应，甚至肝脏衰竭)，限制了其临床应用。

3.3肉毒碱脂酰转移酶(CPT)-I抑制剂 CPT-I是脂肪酸进入线粒体β氧化的关键酶，因此CPT-I抑制剂可抑制FFA的摄取，减少心肌脂肪酸的β氧化，降低脂肪酸对PDH的抑制，从而增加乳酸及葡萄糖氧化，达到改善心肌缺血和心功能的作用。

3.3.1马来酸哌克西林(Perhexiline) Perhexiline在上世纪70年代主要作为一种钙离子拮抗剂来治疗心绞痛，但在治疗过程中其无明显钙通道拮抗作用，研究〔6〕发现Perhexiline一方面可以通过抑制CPT-Ⅰ使心肌供能方式由利用脂肪酸向碳水化合物转换，另一方面可以增加一氧化氮抗血小板聚集作用的敏感性。因此可用于改善患者心肌缺血引起的心绞痛症状。Abozguia等〔7〕在46例有症状的非梗阻性肥厚型心肌病患者中随机给予哌克西林或安慰剂治疗，结果发现哌克西林(100 mg/d)能够显著提高心肌PCr/ATP比值，增加运动峰耗氧量，改善患者的舒张功能和NYHA心功能分级。但该药具有肝毒性，并可致周围神经病变，临床价值有限。

3.3.2乙莫克舍(Etomoxir) Etomoxir是目前已知最强的 CPT-I抑制剂，现已证实该药对心肌缺血再灌注模型有效，且未致左室肥厚(LVH)的左室重量指数(LVM)进一步增加〔8〕，但目前主要用于实验中，且评价其作用的临床实验仅有一个：对15个NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级的心衰患者进行非对照研究，每天给予Etomoxir 80 mg〔9〕，3个月治疗后，患者心功能明显改善。但其临床安全性及抗缺血机制还需进一步研究。

3.3.3左旋肉毒碱(L-carnitine) L-carnitine作为肉碱的活性形式，可促进细胞内蓄积的长链脂酰-辅酶A进入线粒体，解除对腺苷转位酶的抑制，提高细胞色素C还原酶和氧化酶活性，促进ATP的产生并增加心肌细胞内ATP水平；同时心肌缺血缺氧状态下，游离卡尼汀因大量消耗降低，因此补充外源性的左卡尼汀，可以改善缺血缺氧区心肌代谢。同时左卡尼汀可以降低氧自由基水平、减轻钙超载、对抗细胞凋亡、增强线粒体功能、调整能量代谢；在缓解氧化应激、减少脂质过氧化中均具有明显的保护作用〔10〕；并且能抑制心肌组织中TGF-B1的生成，实现对心室重构的抑制〔11〕。Iliceto等〔12〕对24 h内239例心梗患者应用左卡尼汀或对照剂持续1个月，12个月时应用左卡尼汀组患者左室舒张末期和收缩末期压力明显降低，且心衰死亡率较安慰剂组低。

3.4脂肪酸β氧化抑制剂

3.4.1曲美他嗪(TMZ)TMZ作为一种哌嗪类衍生物，可直接刺激葡萄糖氧化，抑制脂肪酸β氧化，其次可激活乳酸脱氢酶(PDH)，减轻H+和乳酸的产生及堆积，同时可以减轻心肌细胞内Ca2+超载，通过纠正体内离子平衡，减少ATP水解，显著提高心脏效率〔13〕。有研究〔9〕证实TMZ在心绞痛治疗过程中可以延缓ST段压低1 mm所需的时间，减少硝酸酯类药物的用量。同时Dzhindzholiia等〔14〕进一步研究显示：MI后射血分数低(LVEF<45%)的患者加用TMZ治疗12个月后，左室收缩和舒张功能有显著改善。TMZ同时可以减少心律失常的发生率，预防猝死而可能改善预后。Vaillant等〔15〕的动物研究显示：室颤阈值在缺血情况下TMZ组(4 mA)比安慰剂组(1.4 mA)更高，并且TMZ组与安慰剂组对比明显降低缺血导致的T波幅度升高。

3.4.2雷诺拉嗪 雷诺拉嗪是一个局部脂肪酸氧化的抑制剂，类似TMZ的哌嗪类复合物。有研究〔16〕表明雷诺拉嗪在老鼠心血管系统中有弱β1和β2肾上腺受体拮抗剂作用。同时通过减少脂质氧化降低活性氧浓度可能是雷诺拉嗪另一个可能的机制〔13〕。雷诺拉嗪可以降低ST抬高的幅度、心肌梗死的面积，增强心肌梗死周围心肌的舒张功能〔17〕，表明该药有可能应用于急性心梗合并心衰的治疗。雷诺拉嗪同样有抗心律失常作用，研究证明可降低老鼠冠脉缺血再灌注VT事件的发生和逆转VF所需时间〔18〕。

3.5二氯乙酸(DCA) DCA是一种PDH的激活剂，其一方面可以通过直接抑制PDH激酶，增加PDH的合成，刺激葡萄糖氧化，另一方面可以减少线粒体对脂肪酸的摄取，减少脂肪酸的氧化〔19〕。目前DAC临床试验很少，但小型临床试验证实：DAC可以增加左室心搏量和LVEF。当心衰患者应用DCA通过激活PDH，显著提高葡萄糖代谢时，左室功能可以得到快速改善〔20〕。

3.6核糖 短暂心肌缺血可使ATP脱磷酸障碍，AMP及ADP水平升高；随着缺血时间的延长，AMP、ADP分解成腺苷、肌苷、次黄嘌呤，心肌再灌注时它们会扩散到细胞外，被转运走，一旦它们从心肌细胞中丢失将不能再参与嘌呤的补救合成途径，并限制ATP的合成量。因此补充外源性的核糖，可增加腺嘌呤核苷酸的量。有研究〔21〕表明：补充外源性核糖可增加腺嘌呤核苷酸的合成，改善心肌缺血耐量。

3.7磷酸肌酸(CP) CP是多种组织细胞的直接供能物质，是ATP储存的一种转运形式，缺血状态下，CP可以穿透细胞膜直接为缺血组织供能，增强心肌功能。Scheuermann-Freestone等〔22〕研究发现，心肌内CP/ATP比值与心脏的舒张功能呈正相关，心肌内高能磷酸化合物的减少，可导致心脏的舒张功能障碍。静脉用 CP能短时间内迅速进入细胞膜，达到起效浓度，提高心肌高能磷酸化合物的水平和能量储备，能进入细胞并参与高能磷酸盐水平的维持，且抑制肌纤维膜的核苷酸酶，防止细胞内能量载体流失，维持基础代谢水平，抑制溶血脂酶的积聚，稳定心肌细胞磷脂膜抵抗氧自由基的损害，保护心肌细胞，改善心肌的舒缩功能〔23〕。

3.81，6-二磷酸果糖(FDP) FDP是机体糖代谢重要的中间产物，其可促进磷酸果糖激酶(PFK)和丙酮酸激酶的活性而产生ATP，同时增加细胞膜的稳定性，促进K+内流，改善心肌收缩和舒张功能，从而达到心肌代谢支持作用〔24〕。Riedel等〔25〕发现，在冠状动脉旁路移植术中使用FDP的患者，在再灌注后2、4、6 h的血清心肌酶谱明显降低，术后心肌梗死发生率更低，心功能恢复更好，且再灌注后2、6、24 h左心室排血指数和12、16 h心排血指数明显高于对照组.

4 总 结

优化心肌能量代谢是可通过减少脂肪酸利用，促进缺血心肌对葡萄糖的利用来提高细胞的产能效率，减缓心肌坏死，保护冬眠心肌，促进心功能的恢复。同时国内外大量临床试验证实心肌能量代谢药物在缺血性心脏疾病的治疗过程中十分有益。心肌缺血治疗是一个持久性挑战，优化心肌能量代谢可以明显提高心肌细胞工作的效率，是一种新的有前途的治疗方法，随着研究的深人和发展，优化能量代谢联合心肌血运重建将成为治疗缺血性心脏病强有力的手段。

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