冠状动脉支架内再狭窄的研究进展

杨 娜 赵学忠 王全伟 田晓庆 郝守艳

(吉林大学白求恩第一医院，吉林 长春 130021)

随着科学技术的发展和人民生活水平的提高，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)已成为治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)的主要手段。然而，PCI治疗面临着支架内再狭窄的巨大挑战。支架内再狭窄(ISR)通常指经皮冠状动脉介入术后，随访时冠状动脉造影显示其血管内径再次狭窄≥50%。在药物洗脱支架问世之前，ISR的发生率占PCI的20%～40%，在药物支架应用后，仍有5%～10%的再狭窄率〔1〕。支架内再狭窄已成为影响患者预后的主要因素之一。现将近年来冠状动脉支架内再狭窄的研究进展作一综述。

1 冠状动脉支架内再狭窄类型

Mchran等将ISR分为四类〔2〕：(1)局灶性，再狭窄位于支架内且长度≤10 mm；(2)弥漫性，再狭窄位于支架内，长度>10 mm；(3)增殖型：再狭窄延伸到支架外且长度>10 mm；(4)闭塞型：支架内血管完全闭塞。另外，有一种特殊类型的ISR，安放支架处的冠状动脉节段狭窄长度和程度超过安放支架前，部分学者称之为急进型ISR。

2 支架内再狭窄预测因素

目前临床广泛应用的支架主要分为裸支架和药物洗脱支架。血管内裸支架植入后,由于动脉壁损伤、血栓形成及炎性反应，刺激各种生长因子和细胞因子产生，通过血管平滑肌受体，使平滑肌细胞分裂，导致平滑肌细胞增生、基质分泌，平滑肌细胞向内膜迁移，使新生内膜过度增生，内膜增厚，导致再狭窄。药物洗脱支架是在金属支架的平台上通过包被于支架表面的聚合物涂层携带药物，药物自聚合物涂层中通过洗脱方式有控制地缓慢释放至心血管壁组织而发挥生物学效应。目前国际上较为公认的支架内再狭窄可能因素有：(1)药物抵抗：目前上市的药物洗脱支架中，循证医学证据最多的有雷帕霉素洗脱支架和紫杉醇洗脱支架。在药理学上，雷帕霉素属大环内酯类抗生素，可与细胞内FKBP12蛋白受体结合，抑制mTOR蛋白激活，增强P27活性，抑制pRb磷酸化，阻止细胞由G1期进入S期。从而抑制细胞增殖；同时可选择性抑制血管平滑肌细胞的迁移和增殖，抑制内膜增生。紫杉醇是一种衍生的二萜类化合物抗肿瘤药物，能特异性与细胞中微管和β微管蛋白结合，产生结构畸变，从而阻断平滑肌细胞有丝分裂，使其停止于G0/G1期和G1/M期，抑制细胞增殖、迁移和内膜增生，减少再狭窄的发生。目前的资料表明基因突变能影响机体对这些药物的敏感性，导致对雷帕霉素及其衍生物与紫杉醇的抵抗。(2)对药物或多聚物过敏：对于药物支架某一部分过敏是引起ISR的非常重要的机制〔3〕。药物支架由支架平台、药物、药物载体三部分组成，过敏反应可能由对其中某一部分引起。新一代药物支架的聚合物可以生物降解，并通过进一步改进金属合金，有望能减少过敏问题。(3)支架膨胀不良：支架膨胀不良是ISR非常重要的机制，尤其易发生在长支架植入过程中〔4〕。很多支架膨胀不良在血管造影中不易发现，当支架的横截面面积明显小于同一位置血管的横截面积、相邻位置的支架的横截面积、参考血管管腔的面积时就应该考虑支架膨胀不良。IVUS可以用来确定是否有支架膨胀不良，支架膨胀面积<5 mm2就可以确定是支架膨胀不良〔4〕。国内外学者临床研究表明支架膨胀不良和支架置入技术有关，比如：支架直径较小、支架扩张压力较小、支架扩张时间过短等；同时也和病变本身有关，比如：血管直径、斑块体积、斑块的组成成分等。(4)药物分布不均：药物能否穿透到组织内对于药物支架的效果来说很重要。国外试验表明局部的血流改变、支架重叠、聚合物破坏会影响支架药物释放的均匀性。在处理复杂病变时，经常会出现支架膨胀不良和支架输送困难，这些情况都可能破坏了支架药物载体，进而影响了药物的释放，增加再狭窄的概率。(5)支架断裂：支架断裂多发生于右冠状动脉，特别是血管迂曲、长支架、支架重叠和闭环设计的支架增加支架断裂的机会。支架断裂引起的再狭窄常为局限型。支架断裂导致其结构被破坏，无法抵抗局部组织弹性回缩，药物在断裂局部洗脱和释放也减少，无法有效抑制内膜增生，就会增加支架再狭窄的概率。支架断裂和再狭窄经常同时存在〔3〕。(6)球囊扩张超过支架范围：当球囊扩张超出了支架的边缘容易发生再狭窄，再狭窄的部位主要发生在支架的近段边缘。在以后的研究中，预扩张球囊用较短的球囊，支架完全覆盖球囊扩张的部位，后扩张球囊用一个短的高压力球囊，再狭窄率明显下降。(7)支架间隙：和支架断裂类似，支架间隙造成支架不能完全覆盖病变。两个支架的间隙通常发生在预扩张球囊或后扩张球囊损伤的部位。在支架间隙，局部的药物分布最少。总之，考虑到支架重叠的安全性和有效性，支架间隙应该避免。(8)血清超敏C反应蛋白：近年来的研究表明，介入治疗后存在着炎性反应和免疫反应，炎性反应在介入治疗过程中起着关键作用，有研究通过测定血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平发现冠状动脉支架术后炎性反应与支架内再狭窄的形成具有相关性〔5〕。所以监测hs-CRP水平对PCI术后发生支架内再狭窄有一定的预测作用。(9)吸烟：吸烟可诱发动脉痉挛和供血不足〔6〕，同时吸烟还将引起血细胞聚集、黏性增加。动脉内皮细胞受损和血中高密度脂蛋白胆固醇浓度降低〔7〕，诱发动脉粥样硬化和血栓形成，使血管壁的阻力增大，从而减慢血液流动的速度，最终可能导致心血管和脑血管病的发生。戒烟是挽救生命最经济的干预措施，戒烟使冠心病的远期死亡风险降低36%〔8〕，远高于他汀的29%、β-阻滞剂的23%、血管紧张素转换酶抑制剂的23%和阿司匹林的15%〔9〕。相关研究发现，冠状动脉支架术后，没有吸烟习惯的人群术后发生冠状动脉支架内再狭窄的比率最低，而即使在术后开始戒烟也可以有效减少再狭窄的发生率〔10〕。(10)糖尿病：有研究表明胰岛素依赖型糖尿病是冠状动脉支架植入术后支架内再狭窄发生的独立危险因素〔11〕，可能与胰岛素抵抗导致内皮功能不全、加速血小板聚集、激活生长因子造成冠状动脉内膜增生，从而导致支架术后再狭窄的发生有关。(11)其他：支架类型、支架截面积、病变血管大小、病变部位、病变长度、性别、年龄、高血压、纤维蛋白原水平〔12〕、遗传因素〔13〕、再狭窄的病史等也是支架内再狭窄的预测因素。

3 临床表现

大部分支架内再狭窄患者会出现临床症状。金属裸支架再狭窄患者多数以不稳定型心绞痛表现为主，少数表现为急性心肌梗死〔14〕。药物涂层支架再狭窄的临床表现与裸支架再狭窄类似。国外学者统计表明：裸支架时代，再狭窄平均发生在术后5.5个月，与心绞痛相比，急性心肌梗死发生的时间更早。并且，弥漫ISR更多表现为急性心肌梗死，出现症状更早〔15〕，药物支架再狭窄的时间却没有详细的资料。理论上来说，药物支架再狭窄的时间窗应该比裸支架时间长，因为抗增殖药物延迟了对损伤的生物学反应。

4 发病机制

研究表明，支架内再狭窄的机制主要包括：①血管内皮细胞的损伤与增生；②血管平滑肌细胞的过度增殖与迁移；③血栓形成，细胞外基质的作用；④炎症反应：Drachman〔16〕等将炎性反应作为支架内再狭窄的机制及防治目标之一，认为内皮损伤、血小板和白细胞相互影响以及炎性介质等在支架植入术后的炎症形成中起关键作用。⑤血管弹性回缩及重塑：血管壁中层具有弹性纤维，球囊扩张时积聚了弹性回缩力，球囊扩张后急性回缩导致管腔塌陷。其中，血管平滑肌细胞的过度增殖与迁移可能在ISR中起着比较重要的作用。

5 支架内再狭窄的预防策略

术后积极控制危险因素如血压、血糖、血脂；积极戒烟、控制体重和适当的锻炼；按时服用药物；定期的随访与监测。上述措施是预防与治疗ISR的基础。另外，还有以下几个方面：(1)应保证理想的支架置入。应该尽可能以血管内超声检查以排除在放置过程中有无诸如支架膨胀不良、不贴壁、支架杆的不对称分布、支架折断、多聚物被撕裂或破坏等机械因素，如存在则积极纠正〔17,18〕。(2)目前已有多个试验证实了雷帕霉素药物洗脱支架与紫杉醇药物洗脱支架较金属裸支架能够有效地减少再狭窄率。(3)针对目前所了解的ISR发生、发展机制，从抑制血管壁RAS系统、减少胶原合成、促进血管内皮化、选择性抑制平滑肌等方面已研制出许多其他药物涂层支架如缬沙坦涂层支架、金属蛋白酶抑制剂涂层支架、血管内皮生长因子涂层支架、雌二醇涂层支架等，期待从不同的角度途径阻断ISR的发生、发展，但其有效性及安全性尚待后期研究。(4)新研发的生物可降解支架、可降解金属支架〔19,20〕均显示了良好的前景。此外，使用药物涂层球囊行冠状动脉病变扩张可能降低再狭窄发生率。

6 支架内再狭窄的治疗进展

对于支架内再狭窄治疗的最佳方案仍然没有确定。常见的治疗方案有：药物强化治疗、常规的球囊扩张术、切割球囊、药物洗脱球囊、裸支架、血管腔内放疗、定向性冠状动脉斑块旋切术、冠状动脉斑块旋磨术、再次支架植入、冠状动脉旁路移植手术等。但是药物支架再狭窄的病因复杂，使介入医生面对患者很难做出一个合适的选择。很多观察试验评估了再狭窄治疗的造影结果和临床预后。然而，在这些研究中，登记的患者数量很少，治疗的方案多种多样，并且结果非常不一致，以至于我们不能从中得出最佳的治疗方案。在实际临床工作中，使用IVUS可能能帮助我们确定患者再狭窄的机制，并指导下一步治疗方案。从技术角度来说，对于由于支架膨胀不良引起的再狭窄的处理，更大压力的球囊可能有效。对于主要是内膜增生引起的再狭窄，从理论上来说，药物球囊提供了一个先进的治疗方案。

7 结 语

支架内再狭窄是血管研究热点，同时也是困扰血管介入治疗进展的难题。支架内再狭窄的机制较为复杂，病变类型多种多样，导致支架内再狭窄的因素很多，医疗工作者应在支架选择及植入过程中积极控制可避免的危险因素，同时指导患者合理用药，提高患者的依从性，对于支架内再狭窄患者根据实际情况选择最佳治疗方法。相信随着医学和材料学研究的进展，支架内再狭窄问题终将会得到解决，从而造福于人类。

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