维生素D与心血管系统疾病

肖甜甜 左 嵩 周雯倩 郝守艳 秦 聪 郑 杨

(吉林大学第一医院心内科，吉林 长春 130021)

维生素D(Vitamin D)是一种脂溶性甾体激素前体，具抗佝偻病作用，故又称抗佝偻病维生素，绝大多数的细胞存在维生素D受体(VDR)，传统观点认为维生素D通过VDR介导调节钙磷代谢，促进细胞生长和分化，近年来研究表明维生素D对冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭、高血压、周围血管病等心血管系统疾病发挥着重要影响，却没有足够的证据来证明维生素D缺乏是心血管系统疾病的一个独立的危险因素〔1〕。因此对维生素D与心血管系统疾病相关性的深入研究，将为心血管系统疾病的有效防治开辟新的方向。

1 维生素D概念及其代谢过程

维生素D属于甾体化合物，其类型有很多种，最主要的是维生素D2(麦角钙化醇)和维生素D3(胆骨化醇)，它们合称为钙化醇。在紫外线的作用下，人体自身可以合成维生素D，这是人体内获取维生素D的主要途径。皮肤中的7-脱氢胆固醇经紫外线照射后，形成维生素D3，不论是自身合成的还是食物中摄取到的维生素D3，都要在肝脏内形成25-羟基胆骨化醇〔25-(OH)D3〕，运输到肾脏近段肾小管，发生羟化而形成骨化三醇〔1，25-(OH)2D3〕，其可以有效激活VDR，活化的VDR介导维生素D发挥生理功能。VDR广泛存在于身体各个组织，包括心肌细胞、血管平滑肌细胞，并且血管平滑肌细胞中存在1-α羟化酶，25-(OH)D向25-(OH)2D的转换需要1-α羟化酶。因此基于存在于心血管系统的这些受体和酶，可以认为维生素D在心血管系统的生理过程中起着重要的调节作用。

2 流行病学研究

目前临床上以25-(OH)D3的浓度衡量机体维生素D水平，血清中25-(OH)D3≥30 ng/ml为充足，20～30 ng/ml为不足，<20 ng/ml为缺乏(1 ng/ml=2.5 nmol/L)〔2〕。有研究表明，心血管系统疾病的患病风险同地理纬度和海拔高度有关，因为维生素D的主要来源是紫外线的照射，地理纬度和海拔高度可通过影响紫外线的照射程度，进而影响维生素D水平。一项针对Framingham 后代的研究显示，与正常者相比，1，25-(OH)D3缺乏的受试对象患心血管系统疾病的发病率高62%〔3〕。Young等〔4〕对1型糖尿病患者维生素D缺乏与冠心病发病率的关系进行了观察，随访三年并校正光照时间等相关因素后得出结论，维生素D缺乏使1型糖尿病患者冠心病发病的危险性增加。一项针对男性的前瞻性研究显示，与正常男性相比，维生素D缺乏者发生急性心肌梗死的风险增加了1倍〔5〕。这些研究均向我们提示了维生素D缺乏可能与心血管系统疾病有一定的相关性，但目前其致病机制、对疾病的影响程度尚未十分明确。

3 维生素D与冠状动脉疾病

冠状动脉疾病的危险因素包括许多，如高血压，高血脂，糖尿病等，而越来越多的研究表明维生素D缺乏可能成为其危险因素之一。维生素D影响冠状动脉疾病的发展过程，主要包括减少冠状动脉炎症反应，抑制肾素-血管紧张素系统(RAS)，抑制心肌重构及血管平滑肌的增殖。炎症反应中巨噬细胞可分泌一种组织基质金属蛋白酶，这种酶在血管壁和心肌的重构及粥样硬化斑块破裂中发挥重要作用，维生素D可以介导该酶的表达〔6〕。在一项动物模型实验中，高脂肪饮食的大鼠CYP24A基因的变异表达，可改变24，25-(OH)2D3的循环水平，限制25-(OH)D3的活性，影响冠状动脉硬化的发展〔7〕。在一些观察性研究中，维生素D缺乏同冠状动脉斑块的增加有关(同时包括冠状动脉钙化)。以Watson 等〔8〕的实验为例，在173个有中、高冠状动脉疾病患病风险的受试者中，发现1，25-(OH)2D水平和冠状动脉钙化之间呈负相关，针对维生素D缺乏的患者，适当补充维生素D可减轻粥样斑块的形成和破裂。

4 维生素D与心力衰竭

研究显示，维生素D缺乏的心力衰竭患者预后较差〔9〕。有证据表明，维生素D水平的降低将会上调RAS系统反应性，并且能够引起心衰患者的心脏功能下降〔10〕。此外一些机制可以解释维生素D对心脏的保护作用，例如增强心肌收缩力，增加利钠激素的分泌，抑制心肌重构，调节炎性细胞因子，预防继发性甲状旁腺功能亢进〔11，12〕。维生素D是否可以成为心衰患者的防治用药有待进一步的验证，这也将为心力衰竭的治疗提供更多的方向。

5 维生素D与心律失常

在一些病例报道中提到，维生素D缺乏和低钙血症的纠正可以有助于终止持续性室性心动过速，维生素D缺乏性佝偻病能引起胎儿心房扑动〔13〕。在一项动物实验中，喂养大鼠缺乏维生素D的饮食12 w，将产生明显的QT间期缩短，并且这些大鼠的血钙水平与正常大鼠相比无差异〔14〕，QT间期的缩短可导致心房纤颤、心房扑动、室性期前收缩、室性心动过速、心室颤动。这些研究结果表明，维生素D缺乏可能是心律失常的一个致病因素，但是其机制有必要进一步探索。

6 维生素D与高血压

维生素D通过影响RAS系统、甲状旁腺激素的分泌，以及血管的保护作用来调节血压。1，25-(OH)2D3可从转录水平上转录介导肾素表达下调，激活VDR，VDR通过其配体结合区域直接与cAMP反应原件结合蛋白(CREB)作用，从而阻滞CREB与CRE结合，抑制肾素表达。有研究显示，25-(OH)D水平较低(<40 ng/ml)的人群罹患高血压的风险较高，维生素D和血压呈负相关，维生素D缺乏和动脉弹性之间有一定关联〔15〕。Judd等〔16〕将受试者随机分成3组，1组每周注射200 000 IU维生素D3、连续3 w，2组安慰剂连续3 w，3组应用0.5 mg的骨化三醇每天2次、持续1 w，以血压降低作为主要终点事件，结果显示骨化三醇组平均收缩压较其他两组有显著降低，维生素D3组较安慰剂组也有差异。目前临床需要更多、更明确的证据证明维生素D疗法对高血压治疗的作用，以及维生素D的最佳剂量，这将对降压方案和健康教育指导产生重大影响。

7 维生素D与周围血管病

维生素D与血管的重塑、炎性反应有一定的相关性。一项NHANES Ⅲ研究证实维生素D水平与血管阻力呈负相关，与血流量呈正相关。针对人口统计学、并发症、体力活动水平及实验室测量等多变量分析后的研究资料表明，维生素D缺乏与外围血管疾病的高患病率相关〔17〕，而且维生素D的缺乏与颈动脉内膜中层厚度的增加存在密切的关系〔18〕。非洲裔美国人口中，1/3的外周血管疾病高危因素归因于维生素D水平的种族间差异〔19〕。目前尚未有干预性研究进一步证明维生素D对周围血管疾病的具体治疗效果。

8 维生素D的临床应用

关于如何补充维生素D，虽然已进行了多项随机临床试验，但是大部分的试验仅评估了维生素D在骨骼健康中的补充标准，目前普遍缺乏针对心血管事件的补充方案。值得注意的是，维生素D的补充并非越多越好，如果过量使用维生素D，将会使体内维生素D蓄积过多，从而出现中毒的症状，如皮肤瘙痒，厌食、嗜睡、呕吐、腹泻、尿频以及钙在血管壁、肝脏、肺部、肾脏、胃中的异常沉淀，关节疼痛和弥漫性骨质脱矿化。

9 结 语

在已进行的大量临床研究、流行病学调查等研究都证明了，维生素D在心血管系统疾病中扮演重要的角色，虽然有一些数据是相互矛盾的，但尚不清楚这些结果是否具有因果关系。尽管许多观察性研究已经表明低维生素D可引起心血管系统疾病的风险增加，然而这其中有许多混杂因素难以解释。目前已有证据证明维生素D与心血管系统疾病有其潜在的相关性，但尚缺乏一些随机临床试验来进一步明确补充维生素D是否能够减轻心血管系统疾病的患病率和死亡率。相信随着这些研究的进展，维生素D将对心血管系统疾病的临床防治、治疗方案的设计发挥重要的作用，对降低其死亡率、改善人群健康水平等产生重大影响。

10 参考文献

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