神经退行性疾病的药物治疗研究

薛小燕 郭小华 李 敏 罗焕敏

(赣州市人民医院药剂科，江西 赣州 341000)

神经退行性疾病，以特异性神经元的大量丢失为主要特征，是一类进行性发展的致残严重可致死的复杂疾病。可分为急性神经退行性病和慢性神经退行性病，前者主要包括中风(stroke)、脑损伤(brain injury)；后者主要包括肌萎缩侧索硬化症(ALS)、亨廷顿病(HD)、帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)等。随着人口老龄化，神经退行性疾病已变成现代社会严重的医学问题。其发病机制复杂，至今仍未清楚阐明。寻找治疗该疾病的方法是目前面临亟待解决的难题。近年来随着神经退行性疾病研究的不断深入，针对不同发病机制的治疗方法和药物大量涌现。

1 脑细胞活化剂

脑细胞活化剂促进脑内血液循环，改善脑细胞新陈代谢，均能在一定程度上改善患者症状、延缓病程。研究表明，AD患者存在糖类、脂质、蛋白质、核酸等代谢障碍，同时其脑血流量及耗氧量明显低于正常同龄人。例如，吡拉西坦(脑复康)能保护并修复大脑神经细胞，加强大脑皮质相互联系功能，主要用于治疗记忆和思维减退以及轻、中度痴呆。这类药物还有都可喜、二氢麦角碱、银杏提取液等〔1〕。

2 神经保护剂

2.1钙离子拮抗剂 正常情况下细胞膜具有将细胞内的Ca2+泵出细胞外的功能，维持内环境的稳定。AD患者细胞膜上钙泵功能受损，细胞内Ca2+超载。钙拮抗剂通过阻断钙通道或者拮抗钙蛋白酶，减少因钙内流所导致的神经细胞损伤和死亡，改善患者的记忆和认知功能。此外，也可以抑制Ca2+的超载，减轻血管张力，预防血管痉挛，保持组织活力。常用的钙离子拮抗剂有尼莫地平、维拉帕米、盐酸氟桂嗦等〔2〕。

2.2抗氧化药物 自由基可导致神经元过氧化损伤，引起神经元退行性变，抗氧化剂通过清除或减少氧自由基、保护神经元免受自由基的损害，以延缓和阻止神经细胞的退行性变。由于神经退行性疾病的病因和发病机制不明确，目前尚无理想的有效防治措施。很多治疗仅针对神经退行性疾病发病的某些环节。如应用褪黑素、维生素E、银杏制剂等进行抗氧化治疗。褪黑素能对抗氧自由基，并能增加机体免疫力，延缓衰老〔3〕。维生素E能阻断氧化反应，减少后续细胞毒性作用〔4〕。在体外实验和动物实验中证实维生素E可以减缓神经元的损伤和死亡。银杏制剂的主要成分黄酮类具有协同清除自由基、增强中枢胆碱能功能、增加脑血流量及改善脑代谢等作用〔5〕。美国学者研究发现雌激素可以缓解患AD妇女的症状，可能也与雌激素的抗氧化作用及减少对神经元的损伤有关。该类药物只能在一定程度上抑制疾病的进程，并不能改善患者的认知记忆能力。

2.3NMDA受体拮抗剂 谷氨酸盐的过度释放使对钙离子高度通透的电压依赖型NMDA受体过度激活，导致钙内流过多，并最终诱导神经细胞死亡及一系列急性或慢性神经退行性疾病(如卒中或AD)的发生。人参皂苷Rb3 能降低 NMDA 引起的神经元〔Ca2+〕i增加，可能是通过抑制NMDA受体引起的钙内流，减轻钙超载，从而防止脑缺血缺氧性损伤。石杉碱甲能抑制NMDA 所致大脑皮质、突触质膜的毒性〔6〕。美金刚胺是NMDA受体的拮抗剂，能拮抗兴奋性氨基酸对神经元的毒性。

2.4抗炎药物 鉴于炎症在神经退行性疾病模型慢性神经变性中的重要作用，提示抗炎药物可能具有神经保护作用。这类药物有吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、萘普生等。但此类药物为非选择性的环氧合酶(COX)抑制剂，对COX-1 和COX-2均有抑制作用，胃肠道副作用大，无法长期用药。后期开发出COX-2特异性抑制剂如罗非昔布、塞来昔布等，减轻了以往NSAID的胃肠道副作用，适于长期服用。但最近研究表明，NSAID保护作用可能并不是COX-2抑制物的作用，因大剂量NSAID降低淀粉产物与COX抑制无关，故COX及其产物的作用仍有待进一步的研究〔7～10〕，其治疗AD的作用存在争议。

2.5抗凋亡药物 近年来在抗神经元凋亡的药物研究方面取得了重大的进展。人参皂甙Rg1 可明显抑制大脑皮层神经元的凋亡，同时在用DPH 标记后细胞膜测定脂质区流动性的大小时发现，Rg1可升高老龄鼠脑皮质细胞膜的流动性；(-)黄皮酰胺可以明显改善由低钾培养大鼠小脑颗粒细胞引起的细胞凋亡现象〔11〕。此外，针对神经细胞退行性变的信号传导通路及JNK在凋亡过程中的关键作用，人们着重研究了JNK抑制剂的神经保护作用。研究表明，CFP-1347在培养的胚胎间隔神经元中可以增加胆碱乙酰转移酶(ChAT)的活性，拮抗β-淀粉样蛋白诱导的JNK激活和培养细胞的死亡，保护胆碱能神经元，特别是保护胆碱乙酰转移酶的活性，可用于治疗AD。目前，CFP-1347正在进行治疗PD的Ⅱ和Ⅲ期临床试验。

3 雌激素替代疗法

雌激素在中枢神经系统的发育过程中起重要作用，它可直接促进神经元轴突、树突的生长和突触形成，同时可促进星形胶质细胞生长发育，修复受损伤的神经细胞〔12〕。β淀粉样蛋白在脑组织内的沉积，是AD病人产生病变的重要原因。生理浓度的雌二醇可增加细胞可溶性β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的分泌，但不增加细胞内APP的水平，从而降低具有神经毒性的β淀粉样蛋白在细胞内的沉积〔13〕；补充雌激素还能影响葡萄糖的运输和代谢，D-半乳糖可干预葡萄糖的代谢，导致大鼠快速衰老，雌激素补充治疗可抑制D-半乳糖的作用〔14〕。此外，停经后的妇女服用雌激素，其心输出量和动脉血流量、包括颈内动脉和大脑血流量均增加，可改善神经细胞的代谢〔15〕。

4 神经干细胞移植

神经干细胞是一种具有自我更新、自我复制以及多分化潜能的未分化细胞。干细胞基本上可分为3种类型：一类是单能干细胞，这类干细胞只能向一种类型或密切相关的几种类型细胞分化，如神经干细胞，它只能分化成神经元或神经胶质细胞。另一类是多能性干细胞，这种干细胞具有分化出多种细胞组织的潜能，但却失去了发育成完整个体的能力，发育潜能受到一定的限制，如骨髓造血干细胞，它可分化出至少十二种血细胞，但不能分化出造血系统以外的其他细胞。还有一类干细胞为全能性干细胞，它具有形成完整个体的分化潜能。如胚胎干细胞，可以无限增殖并分化成为全身200多种细胞类型。

利用神经干细胞对神经退行性疾病进行替代治疗的设想开始于局限性病变如PD、亨庭顿病等〔16，17〕，并在实验中取得了较为理想的效果。大量动物实验显示，通过神经干细胞移植可以部分修复缺损的神经元，部分恢复其功能和促进脑的自我修复。神经干细胞植入脑区后可以存活，保持了多分化潜能，能迁移到不同部位并分化为相应细胞，且它的分化方向由其所处的局部微环境而非内在特性所决定。神经干细胞移植是修复和替代受损神经元的有效方法，可部分重建神经环路和功能。但神经干细胞移植也存在着很多问题，例如细胞的大量来源问题、神经干细胞的存活率、排异反应、转化、致瘤性和移植手术的次数以及伦理道德等问题，因此，从基础研究到临床应用还有相当距离。

5 神经营养因子(NTF)

神经营养因子是一类由神经元靶细胞分泌的蛋白质或多肽分子，其与相应受体特异地结合后，被轴突末端摄取，经轴浆逆行运输至神经元胞体，发挥促进和维持神经元存活、生长的作用〔18〕。1952 年Levi-Montalcini〔19〕在研究鸡胚的神经发育过程中发现了NGF， 此后几十年，新的神经营养因子不断被发现，并形成了神经营养因子大家族。

5.1神经营养因子家族及其受体 目前根据其结构同源性和共有的信号机制，其可分为以下几个家族〔20，21〕：(1)神经营养素(NT)家族，包括脑源性神经营养因子(BDNF)、NGF、神经营养素(NT)3～5，7NT-7及源自非哺乳动物的神经营养素-6(NT-6)；(2)胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)家族，已发现的有神经铁蛋白(NTN)、artemin(ART)、persephin(PSP) 、renovin(RNV)；(3)细胞因子(CK)家族〔22〕，包括睫状神经营养因子(CNTF)、白血病抑制因子(LIF)、白介素-6 (IL-6)及心肌营养素-1 (CT-1)；(4)FGF家族。此外，还有表皮生长因子(EGF) 、胰岛素样生长因子(IGF)等。这些NTF的名称仅反映了他们在结构上的部分同源性，而与其实际功能并无太大的必然联系〔23〕。

5.2神经营养因子信号转导通路 神经营养因子通过其高亲和力酪氨酸受体激酶(Trk)和低亲和力受体p75神经营养素受体(p75NTR)对神经的存活、生长、发育、分化、损伤后修复和凋亡进行调节。由酪氨酸激酶原癌基因编码的TrkA、TrkB及TrkC，分子量为140 kD；p75NTR受体是最早找到的NGF受体，糖基化后的分子量为75,000，故称p75。它们常在同一个神经细胞上同时表达，共同调节神经细胞对神经营养因子的反应。但是，这两类受体的功能有很大的差别：Trk转导的一般是“正性”信号，如维持神经元的存活、生长；而p75NTR转导在一定条件下可以是“正性”信号，也可以是“负性”信号(如凋亡)。这两类受体产生的效应可以是相互促进或拮抗。

在发育期间，神经营养素是必需的，它能提高存活并且刺激中枢和外周神经元突起生长。成年后，神经营养素在神经损伤反应中扮演重要的角色，它能提供神经营养活性。神经营养素通过结合两种类型的受体，引发下游的信号通路而产生相关生物学作用。在3种Trk中，TrkA与NGF结合，TrkB与BDNF、NT-4/5结合，TrkC优先与NT-3结合〔24〕。目前对TrkA介导的信号途径了解得最为深入，TrkB和TrkC的信号与TrkA大体相似。

NGF结合TrkA后，导致受体同源二聚体化，引起酪氨酸激酶的自身酪氨酸残基磷酸化，激活TrkA。激活的TrkA在胞内形成3条信号转导通路：(1)依次激活接头蛋白SHc、Grb2和SOS蛋白，当3种蛋白连接到一起在胞浆内形成完整结构时，SOS和Ras接触，促进Ras上的GDP和GTP交换，激活Ras，形成Ras/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK，也称ERK)信号通路。(2)Trk依赖的磷酯酰肌醇-3激酶(PI3K)激活，PI3K能使PIP2生成PIP3，调节Akt激酶的活性来影响基因转录。PI3K主要参与细胞增殖、肌动蛋白细胞骨架的构建和细胞器之间的膜泡运输的调控。这一途径又被认为是存活的前信号，Akt的激活能阻止凋亡家族成员Bcl2的激活。(3)激活磷酯酶Cγ(PLCγ)后，PLCγ水解磷酯酰肌醇4,5二磷酸(PIP2)产生IP3→Ca2+/DAG→PKC信号通路，直接或间接激活转录因子，改变相关基因表达。Ras/MAPK和PI3K信号途径能调节核糖体的活性，调节蛋白质的翻译过程。PI3K/PKB通过抑制凋亡蛋白来促进存活，而MEK/MAPK通过刺激抗凋亡蛋白的表达而发挥作用，该信号转导途径在神经元内有许多作用，包括突触的可塑性、维持存活和长时程增强效应〔25〕。MEK诱导的存活信号转导途径的主要作用是对受损神经元的保护，而不能维持缺乏神经营养素时神经元的存活。

NGF等神经营养因子对神经细胞有营养作用，是促进神经系统发育和维持神经系统功能的重要蛋白质。NGF在AD动物模型和老年动物中都有促胆碱能神经元存活与恢复神经突起的功能，并改善认知功能障碍，逆转其认知功能下降〔26〕。但由于NGF等是蛋白质生物大分子，生物利用度低及难以透过血脑屏障等药动学特性〔27〕，制约了其临床应用。故寻找具有神经营养作用的小分子药物，成为了神经退行性疾病治疗药研究领域新的热点。

6 具有神经营养作用的小分子药物

由于血脑屏障(BBB)的存在，神经营养因子如成纤维细胞生长因子(FGF)、NGF等无法透过血脑屏障。具有神经营养作用的小分子药物容易穿透血脑屏障达到脑部，且该类药物必须具有分子量小、极性低的特性，可以较为容易地进入中枢神经系统发挥作用。这些小分子药物能模拟神经营养素的功能直接或者间接激活Trk受体，或促进神经元自身分泌神经营养素来达到促神经元存活和突起生长的作用。罗焕敏等〔28～33〕研究发现FDP-Mg、MDHB、原儿茶酸、远志皂苷元、大黄素甲醚等物质具有神经营养作用。因此寻找具有神经营养作用的小分子药物是治疗神经退行性疾病的良好方向。

7 中医药

神经退行性疾病病因复杂，发病环节较多。中医学认为神经退行性疾病多由肾精不足、脾虚痰湿、髓海空虚、气虚血瘀情忧等因素所致，治疗以补肾益精、健脾益血、豁痰开窍、活血祛痰为主要原则，临床辨证施治。中医药在缓解衰老及与衰老有关的疾病上有较丰富的理论和经验。如银杏叶提取物中的黄酮类物质能保护脑神经细胞的有效成分，抑制氧自由基诱导的神经细胞凋亡，发挥治疗AD的作用〔34〕。调心方可以改善Aβ诱导的AD大鼠空间学习记忆障碍及胆碱能系统损害，可以明显减轻Aβ的沉积和Tau蛋白的异常磷酸化〔35〕。但中药单方和复方成分都很复杂，难以确定有效的单体成分和分子结构，只有很少一部分中药确定了有效成分及其分子结构，如丹参酮、黄皮酰氨、石杉碱甲等，因此其药理研究多数还处于初期阶段。

8 展 望

对神经退行性疾病的治疗主要是延缓病情的发展，无法逆转其病情，疗效十分有限。鉴于神经退行性疾病致病因素的多样性。阻断一个或两个途径不能明显减少神经元全面的功能障碍和损失。随着对神经退行性疾病研究的不断深入，利用多途径、多靶点的优势治疗，对改善神经退行性疾病患者的症状，调理脑功能，起到很好的治疗作用。另一方面，神经退行性疾病发病所伴随的病理变化是不可逆的，在患者出现认知障碍时，病程往往已到中晚期，此时治疗只能减缓疾病的发展，不能从根本上逆转神经网络的损伤。因此，对于神经退行性疾病应该尽量做到早诊断、早治疗，防止疾病进一步发展。

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