白细胞介素-6在脑缺血中的作用

沈 洁 穆艳云 沈梅红

(南京中医药大学，江苏 南京 210023)

长期以来，绝大多数人们认为白细胞介素(IL)-6主要与免疫系统和造血系统中细胞的诱导、生长和分化有关。产生IL-6的细胞有T细胞、B细胞、单核细胞等淋巴样细胞，其后发现许多诸如肠黏膜细胞、支气管上皮细胞、血管内皮细胞、肝细胞、纤维母细胞、成骨细胞等非淋巴样细胞在一定条件下均能产生IL-6。近年来发现在中枢神经系统中也可生成IL-6。IL-6除由细胞合成外，部分细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-1等都能诱导它的合成。因此，中枢IL-6是对脑缺血影响的重要介质，极有可能成为神经-内分泌-免疫系统调节的主要细胞内转导的信息分子之一，参与机体的多种生理和病理过程〔1〕。IL-6在脑内的作用通过其受体介导，其受体(IL-6R)在成年大鼠下丘脑、海马以及小脑皮层均有表达。IL-6作为一个多效性细胞因子，参与了许多中枢神经系统疾病，包括脑缺血。IL-6具有神经营养保护作用和神经毒性作用这一生物学特性的双重性，其在脑缺血过程中发挥的作用成为近年来研究者们探讨的热点。总体来说，对IL-6的研究从早期的动物实验研究进展到临床诊断及预后的观察。大多数实验研究发现IL-6具有神经营养作用，也有研究者认为，IL-6在脑缺血过程中有致炎症损伤作用。

1 IL-6对脑缺血后神经的保护作用

IL-6作用的矛盾性在缺血性脑卒中发病机制已有报告，但都是发病短期作用的研究。到目前为止，脑卒中后IL-6的长期作用还没有被研究。有学者研究发现〔2〕，在缺血早期，IL-6基因敲除〔IL-6 (-/-)〕小鼠慢性病变显著增加以及长期功能结果更差。血管生成相关基因网络的早期基因组激活大大减少，几乎不存在局部缺血诱导的信号转导和转录活化，并且出现全身血管受损。他们在体外实验中产生的额外补充证据表明，脑卒中后本身的脑细胞是IL-6的主要来源。Gertz等〔2〕认为 IL-6在脑卒中后由本身的脑细胞促进血管生成，从而提供长期的组织和功能的保护。

有研究〔3〕表明，垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)对缺血性脑损伤有神经保护作用，而这一保护作用是由IL-6通路介导的。PACAP能在缺血发作后急性期刺激海马神经元分泌IL-6，在亚急性期刺激星形胶质细胞分泌IL-6，从而发挥对神经系统的保护作用。

Suzuki 等〔4〕研究发现IL-6在梗死周围区域明显表达，是有神经营养作用的细胞因子，与gp130、白血病抑制因子(LIF)作用相似。IL-6的受体在神经细胞表面表达，提示神经元是IL-6的靶器官；IL-6的下游信号通路是JAK-STAT3，STAT3激活发生在缺血后再灌注期。有研究〔5，6〕则应用抗IL-6受体抗体发现内源性IL-6有显著的神经保护作用，其作用被STAT3 激活而介导。若阻滞IL-6信号通路，则可加重缺血区的损伤。

Gravante等〔7〕认为在脑缺血/再灌注过程中，TNF-α除作为炎性因子直接诱发脑组织的缺血性损伤坏死外，还可作为IL-6的刺激因素引起IL-6的合成分泌增加；而IL-6除促进神经生长因子的分泌和对抗兴奋性氨基酸的神经毒性等作用外，还可抑制TNF-α分泌，减弱组织的炎性反应，参与脑组织的缺血性损伤后的神经保护和修复。

IL-6与中枢系统炎症有着密切的关系，它具有神经营养作用，对于受损的神经元具有保护作用〔8〕。这种保护作用不直接影响脑缺血损伤，而是间接通过介质发生作用，但机制尚不清楚〔9〕。

2 IL-6对脑缺血后的神经毒性作用

IL-6是一种促进炎症反应的活性介质，高浓度的IL-6能增加内皮细胞表达细胞间黏附分子(ICAM)，使白细胞与内皮细胞的黏附性增强，结果阻塞微血管。另外，还能激活补体系统，产生细胞损害〔10〕，Vilan等〔11〕研究表明，脑脊液与血清中的IL-6是脑梗死的独立损害因子，脑梗死体积越大，血清IL-6水平越高，而与脑梗死发生部位无关。提示IL-6含量的测定可能作为早期诊断急性脑梗死脑损害程度的指标。刘春燕等〔12〕对脑出血后脑组织表达IL-6进行了动态观察，结果表明IL-6表达加重了神经元损伤，参与了脑水肿形成，IL-6与脑出血后的炎症反应和脑损伤程度密切相关，监测IL-6水平有助于评估脑损伤的范围和程度，为临床上可早于CT预测脑出血患者脑损伤范围的大小提供理论依据。认为急性期抑制IL-6活性或降低其生成对治疗脑水肿及减轻脑损伤可能有重要作用，可为脑出血的治疗开辟新的途径。

Patzer等〔13〕研究认为IL-6对脑缺血后的神经具有保护作用，但也加剧炎症和诱导的神经元死亡。脑过氧化物酶体增殖物(PPARγ)的表达在缺血性脑卒中的初始阶段促使产生过量的IL-6加重神经元损伤，但随着时间的延长，IL-6开始发挥神经保护作用，抑制神经元死亡。

狄政莉等〔14〕认为脑缺血再灌注激活了NF-κB，活化的NF-κB可上调IL-6 mRNA的表达，从而促进脑缺血再灌注炎性损伤反应发生。

有人观察大鼠急性脑缺血及再灌注后IL-6、IL-8含量的变化〔15〕，发现IL-6水平显著高于对照组，并且IL-6水平有着逐步升高的现象，认为IL-6、IL-8有可能参与了脑缺血及再灌注时神经细胞损害过程，但IL-6的逐步增高也可能与脑缺血损伤后神经修复有关。

3 IL-6在临床诊断及预后的作用

有学者〔16～21〕发现，高浓度的炎症标记IL-6与脑卒中的严重程度和后期较差的功能恢复相关。IL-6与脑卒中病情严重程度及预后相关，而其又与白细胞中降低的IL-6 mRNA密切相关〔22〕。Zeng等〔22〕进一步研究表明在缺血性脑损伤后血浆蛋白中其他细胞因子的变化出现均继发于IL-6的分泌。促炎症细胞因子与血浆中的免疫抑制的调节代偿参与脑缺血周围炎症反应，故IL-6可能是循环促炎细胞因子网络的关键调解人。Dhungana等〔23〕研究发现西方型高脂饮食更容易引起脑卒中小鼠感觉运动障碍，并且伴随着改变星形胶质细胞的活化，环氧合酶-2免疫反应和血浆IL-6浓度的增加。另外，IL-6可作为缺血性脑卒中的预测信号，Zeng等〔24〕研究发现FDP，IL-6和miR-210的水平与脑卒中患者密切相关，其预测的灵敏度分别为72%，86.7%和82.5%。而Shenhar-Tsarfaty等〔25〕进一步研究表明，6.47 pg/ml是界点，在脑卒中急性期血浆浓度高于6.47 pg/ml时，便可预测病人将在一年内死亡。

4 思 考

尽管IL-6产生的增加与中枢神经系统缺血损伤过程有关，但它究竟是起神经保护作用，还是在某种情况下具有神经毒性作用，目前仍有争议。并且目前大部分对IL-6水平的监测都是在脑缺血损伤短期时间内，尚缺乏对脑缺血损伤的长期作用研究。如果能进一步阐释IL-6在脑缺血损伤中的作用机制，充分发挥其抗炎、促进血管生成和神经元恢复的功能，将为临床诊断及治疗提供新的思路。

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