动脉粥样硬化性心血管疾病防治中的误区

史旭波，胡大一

观点

动脉粥样硬化性心血管疾病防治中的误区

史旭波，胡大一

心血管疾病是目前影响人类健康的最重大慢性疾病，就慢性疾病而言，全球近50%的人口死于心血管疾病。2010年北京市居民心血管疾病死亡已占总死亡的48.2%，与国际水平相近。动脉粥样硬化是心血管疾病的最主要病因，如何抑制动脉粥样硬化病变的发生、发展，降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生率和死亡率成为全球医务工作者所面临的最重大课题。

国际动脉粥样硬化学会（IAS）是全球动脉粥样硬化疾病防治领域最具权威性的组织之一，2013年8月IAS在其官访网站（www.athero.org）上发布了一项全球性的血脂异常管理指导性文件《国际动脉粥样硬化学会立场报告：全球血脂异常诊治建议》，该建议的出台将对全球尤其中国动脉粥样硬化防治领域产生深远的影响。本文结合该建议对目前动脉粥样硬化性疾病防治领域存在的一些认知误区进行阐述。

1 过分倚重药物而忽视生活方式干预的重要性

动脉粥样硬化在很大程度上属于生活方式疾病，证据主要来自流行病学研究。由于随机对照临床试验能够检测单个变量（通常为药物治疗）的效应,这使得绝大多数的指南工作组优先选择随机对照临床试验结果,而非其他研究证据来制定指南，随机对照临床试验对指南的制定发挥着决定性作用。然而，随机对照临床试验多为药物试验，单独根据药物随机对照临床试验结果制定ASCVD防治指南存在很大偏差，使药品干预成为不良生活方式的解决方案。多数随机对照临床试验未能够在不同种族群体间开展，参加随机对照临床试验的志愿者通常不能够完全代表大规模人群。而且绝大多数随机临床试验研究的初衷是帮助药品获得注册，而并非以解决某些关键的临床问题为目的。我们要重视随机对照临床试验所提供的大量有价值的信息，但同时应考虑流行病学和遗传学研究的发现。药物治疗在二级预防中有重要作用，但也同时该重视不良生活方式干预，而药物并不是一级预防的最佳选择，我们应大力提倡将生活方式干预作为防治动脉粥样硬化疾病最核心的策略，药物只是生活方式改变不能够达标的一种辅助治疗手段。

2 对低密度脂蛋白致动脉粥样硬化的核心作用认识不足

体内低密度脂蛋白（LDL）等脂蛋白颗粒水平增高是导致动脉粥样硬化形成以及ASCVD发生的必要条件[1]。在致动脉粥样硬化的脂蛋白颗粒中，LDL约占75%，其余为富含甘油三酯的脂蛋白残粒，如乳糜微粒残粒及极低密度脂蛋白（VLDL）残粒。乳糜微粒及VLDL颗粒体积较大，进入内皮下的能力较弱，致动脉粥样硬化的能力也较弱，但乳糜微粒残粒及VLDL残粒体积变小，致动脉粥样硬化能力增强，尤其在高甘油三酯血症的患者（乳糜微粒、VLDL及其残粒数量明显升高）。但体积更小的LDL是致动脉粥样硬化的最主要脂蛋白颗粒，当LDL渗透入动脉壁后，便开始了促进动脉粥样硬化的形成过程。实际上，仅LDL升高便可导致ASCVD。家族性高胆固醇血症（FH）是显示胆固醇作用的最好例证。即使在无其他危险因素存在的情况下，FH患者也可能出现早发动脉粥样硬化及ASCVD。除胆固醇外，其他危险因素均无法做到这一点。在LDL水平较低的人群中，其他危险因素（吸烟、高血压、低HDL或糖尿病）并不会导致早发ASCVD[2]。当体内LDL水平足以启动动脉粥样硬化时，上述危险因素则具有促进动脉粥样硬化的作用。因此，ASCVD预防最核心策略应该为降低体内低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平并终身维持。

3 对他汀类药物安全性认知有误区

许多患者甚至医生对他汀类药物的不良反应过分担心而影响了其临床应用。他汀类药物具有强大的降LDL-C作用。在肝脏中，他汀能够阻断胆固醇合成，并增加肝脏表面LDL受体数目，从而有助于清除血液循环中的LDL颗粒。他汀也可降低另一种致动脉粥样硬化性脂蛋白，即VLDL的水平。他汀类药物可使LDL-C降低25%～55%。大量随机对照临床试验结果表明，无论在一级预防还是二级预防中，他汀均显著降低ASCVD风险[3]。他汀类药物服用5年可使ASCVD风险降低达25%～45%；预计更长期应用可进一步降低ASCVD风险。对于一级预防和二级预防，他汀都属于一线治疗药物。

大量的研究数据表明，他汀药物具有良好的安全性。他汀不会增加白内障或出血性卒中的发生率。服用他汀的部分患者主诉肌肉疼痛、无力或其他相关症状[4]，因此不能或不愿继续服药。但肌痛的发生在多大程度上与服用他汀有关仍存在争议[5]。对于主诉肌痛的他汀服用者，需换用其他治疗手段包括最大限度改善生活方式或服用其他降脂药物，以控制体内LDL-C水平。他汀引起致死性横纹肌溶解症罕见[1/10（万人.年）]，其特征为肌酸激酶升高、横纹肌溶解、血红蛋白尿和急性肾衰竭。这种情况多见于合并多种疾病和/或服用多种药物的患者。与此类不良反应相关的药品包括环孢菌素、贝特类药物、大环内酯类抗生素及某些抗真菌药物。与非诺贝特相比，吉非罗齐与他汀类联合应用更易导致肌病发生。

在部分患者中，他汀可导致转氨酶水平轻度增高，这并非肝毒性表现，他汀导致肝功能衰竭死亡的病例极其罕见，发生率低于1/100（万人.年）。近来他汀被报道可能增加新发糖尿病的风险[6]，这种危险性很小，其临床意义尚不十分明确，与之相比，他汀降低ASCVD风险所带来的益处要大得多。多数新发糖尿病病例在服他汀前血糖就已达临界水平。

总之，他汀类药物的安全性非常高，是目前最有效的改善ASCVD患者预后的药物，其临床获益远高于不良反应风险。

4 调脂治疗应以目标为导向，而不应以剂量为导向

近期欧美国家有些学者认为，目前多数有关调脂治疗的临床试验均采用固定剂量他汀，缺乏针对不同目标值的随机对照临床试验证据，反对临床采用LDL-C水平为达标值[7]。他们认为LDL-C目标水平应当被淘汰，降脂治疗强度应完全取决于患者风险水平，即ASCVD极高危患者采用大剂量他汀，中高危患者采用常规剂量他汀，不考虑患者基线LDL-C水平，也不用随访LDL-C是否达标。在动脉粥样硬化研究领域，多数学者并不接受这一观点。

他汀可能通过多种效应降低患者心血管事件的风险[8]，但他汀类药物临床获益的最主要归因于降低血LDL-C及其他致动脉粥样硬化性脂蛋白胆固醇水平。他汀类药物随机对照研究表明，ASCVD风险降低程度与LDL-C降低程度成正比。他汀药物的作用与其他降低LDL-C的手段相似。其他手段使LDL-C降低一定程度，也可相应降低患者心血管事件风险。LDL-C降低程度与ASCVD风险降低之间存在明确相关性，这种相关性也表明以LDL-C水平反映治疗效果的合理性。

对于已患ASCVD的患者，丰富的随机对照研究证据显示，他汀类药物治疗可以降低心血管事件的复发[9]。早期他汀类药物的随机对照研究显示，LDL-C降低到100～125 mg/dl能够大幅减少心血管事件的风险。更多最近的随机对照研究显示，进一步降低LDL-C至70～80 mg/dl可使心血管事件风险进一步下降，LDL-C的基线水平低于100 mg/dl的急性冠状动脉综合征患者，接受他汀类药物治疗仍然有效。这些试验中并没有发现非常低的LDL-C水平产生不良事件的证据。

虽然目前多数调脂治疗临床研究并没有以达到某一特定LDL-C目标值来设计治疗方案，但通过对目前已经结束的随机对照研究及其亚组数据进行分析，仍可得出规律性的结果，对已经发生动脉粥样硬化斑块的患者将LDL-C降至70 mg/dl或以下是合理的目标值，并非普遍使用某一种他汀的最大剂量。

5 对吸烟致动脉粥样硬化作用认识不足

吸烟是ASCVD的主要危险因素，而且有许多其他不良影响（肺癌、慢性阻塞性肺疾病和其他癌症）。每年约6百万人死于烟草。世界上大约有10亿吸烟者，并且大多生活在中低收入国家。烟草的使用在世界各地增加。因此，心血管风险干预必须强调戒烟或杜绝烟草使用。戒烟应该是最大化生活方式干预不可分割的部分。

6 重视糖尿病患者的降糖治疗而忽视调脂治疗

糖尿病是公认的ASCVD的主要危险因素。根据世界卫生组织公布的数据，目前有3.47亿人患有糖尿病，2004年有340万人死于此病。大多数糖尿病发生在中低收入国家；但高收入国家近几年肥胖的发生率在升高，糖尿病的发生率也有显著增高的趋势。世界卫生组织预测未来20年糖尿病患病人数将增加2/3。血糖升高诱发微血管病变，特别是肾功能衰竭和失明，但有大量证据表明，高血糖加速动脉粥样硬化进展或ASCVD发生。大多数糖尿病为2型，常伴有其他心血管危险因素。高血糖和其他危险因素的并存通常被定义为ASCVD事件的高危状况。某些人群中，2型糖尿病患者的ASCVD风险与明确患有ASCVD的患者风险相当，因此糖尿病一直被看做冠心病的等危症。但在全世界不同人群中，糖尿病与ASCVD的关系是复杂的。迄今为止，表明治疗高血糖对降低大血管ASCVD风险的证据有限[10]。即便如此，控制高血糖会降低微血管病变。但降低糖尿病患者ASCVD事件最有效的手段是使用降LDL-C药物[11]，尤其是他汀类药物。

7 过分渲染调脂外作用，忽视他汀带来临床获益的根本所在

为达到LDL-C的目标值，《美国国家胆固醇教育计划（NECP）》的成人专家组的第三个报告（简称ATP Ⅲ指南）建议可采用他汀或胆酸螯合剂或烟酸治疗，将他汀、胆酸螯合剂及烟酸类药物放在同一个级别推荐，但近10年他汀类药物积累了大量临床研究证据，反观胆酸螯合剂及烟酸类药物临床试验证据乏善可陈，他汀类药物的地位将更加突出。他汀类药物通过抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶，除可降低循环中脂蛋白颗粒浓度，还可减少异戊二烯类的合成而发挥一些降脂外的作用。但他汀调脂以外作用是否能够为临床带来获益及带来多大获益尚存争议，目前认为他汀调脂外作用在其临床获益中所占比例较小。近期连续发表的一系列Meta分析，否定了他汀在预防心房颤动发作、减少室性心律失常、减少静脉血栓事件等方面的作用，结合前期他汀治疗心力衰竭及老年退行性心脏瓣膜病研究的失败，大大降低了人们对他汀调脂外作用获益的预期。他汀类药物降低循环中致动脉硬化的脂蛋白颗粒浓度是其临床获益的根本，临床上处方他汀主要用于降低LDL-C水平。

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2013-10-31）

（助理编辑：许菁）

100044 北京市，北京大学人民医院 心内科（胡大一）；首都医科大学附属北京同仁医院 心血管中心（史旭波）

史旭波 教授 主任医师 博士 主要从事心血管病学研究 Email: shixubo@vip.sina.com 通讯作者：胡大一 Email: dayi.hu@medmail.com.cn

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1000-3614（2014）02-0158-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.02.021