气管内滴入硝普钠治疗新生儿持续肺动脉高压的临床研究

陈 龙，唐仕芳，王 南，史 源，赵锦宁

（第三军医大学大坪医院野战外科研究所儿科，重庆 400042）

气管内滴入硝普钠治疗新生儿持续肺动脉高压的临床研究

陈 龙，唐仕芳，王 南，史 源，赵锦宁△

（第三军医大学大坪医院野战外科研究所儿科，重庆 400042）

目的探讨气管内滴入一氧化氮供体硝普钠对新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）的治疗效果和安全性。方法对19例PPHN患儿在机械通气下予以硝普钠气管内滴入，分别于基础状态、气管内滴入硝普钠后30、60、120min测量平均肺动脉压（PAMP）、平均动脉压（AMP）、右上肢及左下肢的经皮血氧饱和度（TcSaO2），并进行比较分析。结果19例PPHN患儿中，17例患儿原发疾病在肺部，其中82.35%（14／17）的患儿气管内滴入硝普钠后PAMP明显降低，30min时最明显［（21.30±4.20）mm Hgvs.（30.30±4.20）mm Hg）］，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）；但治疗前、后AMP［（56.00±3.00）mm Hgvs.（55.00±6.00）mm Hg］比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。2例PPHN继发于先天性心脏病者无效。结论气管内滴入硝普钠是治疗PPHN安全、有效且经济的方法。

硝普钠；持续性胎儿循环综合征；一氧化氮

新生儿持续性肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN）是新生儿的一种少见严重疾病，常引起持续性低氧血症，吸高浓度氧气后发绀依然不能缓解。其在活产儿中的发病率为0.1%～0.2%［1］，病死率高达10%～40%［2］。20世纪90年代以来，对一氧化氮（NO）吸入的临床研究证实，NO吸入治疗PPHN具有显效快、非创伤性及高选择性等特点，可明显改善部分PPHN患儿的氧合情况，降低肺动脉压力，减少体外膜肺的应用，并减轻了炎症反应和后遗症如支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）等的发生率，有效率为70%～80%，是目前公认的标准治疗方法［3－4］。但是，NO吸入操作复杂，技术及仪器设备要求高、气源昂贵，在临床上极大地限制了其使用。

硝普钠是常用的血管扩张药物和外源性NO供体，将其静脉滴注治疗高血压危象［5］、左心衰竭［6］已广泛应用于临床，取得了满意的疗效。但是，硝普钠静脉应用时体内代谢快，局部组织浓度低，同时能够引起体循环动脉血压降低，有一定危险性。从而限制了硝普钠静脉滴注用于救治PPHN。迄今为止，国内报道硝普钠雾化吸入治疗先天性心脏病继发PPHN较

多［7］，而气管内滴入治疗PPHN较少，国外报道主要治疗药物为NO、西地那非、米力农、波生坦和硫酸镁等［8－9］。本研究基于NO吸入能有效降低肺动脉高压理论，探讨气管内滴入NO供体硝普钠对PPHN的治疗效果和安全性，以探索一种有效、简便、廉价的治疗方法，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院新生儿重症监护病房2004年1月至2007年6月收治确诊的PPHN患儿19例，均予以气管插管、呼吸机辅助呼吸，同时应用气管内滴入硝普钠治疗。其中男11例，女8例，足月儿15例，早产儿4例；胎龄（37.90±3.20）周，出生体质量（3 056.60±473.70）g；原发疾病：胎粪吸入综合征7例；重症肺炎6例，急性呼吸窘迫综合征4例，先天性心脏病2例。PPHN的诊断标准依据参考《儿科学》教材第6版：出现明显发绀，呼吸频率增快，动脉血氧分压（PaO2）＜50 mm Hg，吸入高浓度氧发绀不能改善；动脉导管前肢体（右上肢）经皮血氧饱和度（TcSaO2）较导管后肢体（左下肢）高10%以上；多普勒超声心动图测量平均肺动脉压（PAMP）＞20mm Hg。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 本研究采用前瞻性研究方法，以试验前、后数据作自身对照。本研究经过医院伦理委员会审批同意，对每例纳入患儿的双亲之一签署了知情同意书。19例患儿均予机械通气（Drager呼吸机），监测相关指标为基础值，然后2mL生理盐水，经气管插管缓慢滴入，30min后监测相关指标，作为自身对照；再将5mg硝普钠溶于2mL生理盐水，以0.50～10.00μg·kg－1·min－1速度经气管插管、呼吸机辅助呼吸下缓慢持续气管内滴入，初始滴入速度为0.50μg·kg－1·min－1，如5min内TcSaO2依然不能稳定在85%以上，则予以缓慢增加滴入速度，加量速度为每次0.50μg·kg－1·min－1，最大速度不超过10.00μg·kg－1·min－1。

1.2.2 监测指标 于滴入生理盐水前、后及滴入硝普钠后30、60、120min，监测 PAMP、体循环血压和动脉导管前、后TcSaO2。PAMP测量采用菲利浦SD-800脉冲多普勒超声心动图仪，探头频率7.5MHz，取样容积2mm，部位胸骨左缘2～3肋间，获取肺动脉血流频谱。同时持续监测无创血压，包括收缩压、舒张压及平均动脉压（AMP），动脉导管前后相应部位（右上肢及左下肢）的TcSaO2等。根据右心室射血前时间（RPEP）、肺动脉收缩期血流加速时间（AT）计算PAMP，计算公式［2］：PAMP＝43.20×RPEP／AT－4.60。

1.2.3 疗效判定 治疗后检测PAMP下降大于或等于5mm Hg或PAMP≤20mm Hg，同时TcSaO2稳定在85%以上为有效，否则为无效。有效者继续使用目前的方法予以治疗，无效者更换其他方法。

1.3 统计学处理 采用SPSS16.0统计软件进行分析，计量资料以±s表示，滴入硝普钠前、后参数比较采用重复测量数据的方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

19例PPHN患儿中，2例原发疾病为先天性心脏病者治疗无效，TcSaO2依然不能维持在85%以上，后来家属放弃治疗。17例原发疾病为肺部疾病患儿中，14例治疗有效，有效率为82.35%（14／17），3例使用硝普钠无效者中更换为西地那非治疗，2例无效死亡，1例有效好转后出院。17例PPHN患儿滴入生理盐水后各项监测指标未见明显变化，滴入硝普钠治疗30min后PAMP下降至（21.30±4.20）mm Hg，与基础值及生理盐水比较，差异有统计学意义（P＜0.01）；滴入硝普钠治疗后，TcSaO2等指标均有明显改善，与基础值和生理盐水比较，右上肢和左下肢 TcSaO2差值比变小（P＜0.01），60、120min后PAMP与基础值及生理盐水比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。但较120min时PAMP有上升趋势，部分患儿已接近基础值，TcSaO2等指标也有类似变化。而治疗前、后AMP比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 17例PPHN患儿气管滴入生理盐水和硝普钠前、后各指标的变化（±s）

表1 17例PPHN患儿气管滴入生理盐水和硝普钠前、后各指标的变化（±s）

a：P＜0.01，b：P＜0.05，与基础值和生理盐水比较。

项目 PAMP（mm Hg）右上肢TcSaO2（%）左下肢TcSaO2（%）AMP（mm Hg）基础值 30.30±4.20 74.87±3.92 63.74±6.24 55.00±6.00生理盐水 29.50±3.70 73.45±4.27 65.36±4.68 58.00±4.00硝普钠30min 21.30±4.20a89.33±8.51a87.69±6.12a56.00±3.00硝普钠60min 22.60±3.50b 87.26±9.41a86.32±8.76a62.00±4.00硝普钠120min 25.20±5.50b 82.37±7.69a83.31±7.23a 60.00±5.00

3 讨 论

本研究应用前瞻性研究的方法，比较气管插管下气管内滴入硝普钠对肺动脉压力变化的影响，同时验证其安全性。结果表明，气管内滴入硝普钠后PAMP较基础值有明显降低，30 min时最明显，而未见AMP降低。

PPHN是常见的新生儿危重症，患儿有持续的低氧血症，病死率一直处于较高水平［10］。部分存活患儿由于长时间缺氧常出现缺氧性后遗症，如脑瘫、神经发育异常等。PPHN通常继发于肺部疾病，常见于胎粪吸入综合征导致的肺血管适应不良。其肺血管阻力增高通常是可逆的，及时解除肺血管痉挛和（或）选择性扩张肺血管药物通常能够有较好的治疗效果［11］。NO作为一种内源性气体信号分子，能够选择性地作用于血管平滑肌从而起到舒张肺血管的作用，大量临床研究证实，NO吸入能够有效降低新生儿肺动脉高压，阻断PPHN引起的缺氧性恶性循环，改善PPHN患儿的缺氧症状和预后。迄今为止，NO吸入疗法依然是目前治疗PPHN的最有效的方法。但是NO吸入技术及仪器设备要求高、气源昂贵，在临床上极大地限制了其使用。

硝普钠为硝基化合物，是一种速效和作用时间短的内皮细胞依赖性的血管扩张剂，对动脉和静脉平滑肌均有直接作用。目前广泛应用于高血压危象等的临床治疗。硝普钠的分子结构中含有硝基基团可与体内多种巯基反应，在血管平滑肌细胞、内皮细胞和血浆中形成不稳定的活性S－亚硝酸基化合物，在谷胱甘肽-S-转换酶的参与下释放NO，引起血管扩张。因此，硝普钠是NO供体［12］。此外，硝普钠还能减少钙离子内流，通过激活肌浆网钙-ATP酶和钠－钾ATP酶导致血管舒张。近年研究发现，呼吸道各部位对硝普钠均有良好的吸收作用，肺泡毛细血管膜是理想的部位，气管内注入硝普钠后，其通过毛细血管膜吸收进入血浆后直接自发性释放NO，在肺组织局部扩张血管，从而增加血流，降低肺血管压力［13］。本研究观察了气管内滴入硝普钠治疗PPHN的效果，与标准的治疗方案NO吸入治疗的国外文献相比［3，14］，有相近效果。在19例PPHN患儿气管内滴入硝普钠治疗中，以肺部疾病为原发病因者，82.35%（14／17）治疗有效；然而，与心脏结构异常相关的肺动脉高压，治疗难度较大，2例先天性心脏病给药后肺动脉压降低不明显。这提示原发先天性心脏病所致的PPHN与肺部疾病导致的PPHN可能有不同的致病途径。此外，本研究发现硝普钠滴入30min后PAMP下降最为明显，而120min后PAMP呈升高趋势，其原因可能为硝普钠是速效和短时作用的血管扩张剂，120min后，硝普钠代谢后其作用减弱。因此，推测在120min左右可再次给药，以延续其扩血管效应。

治疗中还发现给药前、后AMP未发现明显变化，可能是硝普钠在由肺循环经由心脏进入体循环过程中，随着药物代谢，浓度降低，其作用已逐渐消失，说明此浓度可以相对选择性的作用于肺血管。本文的研究表明，硝普钠气管内滴入可作为治疗PPHN的标准方法NO吸入治疗的替代方法之一。然而，本文采用的是自身对照，而且病例有限，因此，尽管结果显示了明显的疗效，其结果依然需要进一步研究明确。后续随机对照组的纳入研究有助于进一步明确硝普钠的疗效和安全性，为临床应用性治疗打下基础。

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Clinical study on intratracheal instillation of sodium nitroprusside for treating persistent pulmonary hypertension of newborn

ChenLong，TangShifang，WangNan，ShiYuan，ZhaoJinning△
（DepartmentofPediatrics，DapingHospital，ResearchInstituteofFieldSurgery，ThirdMilitary MedicalUniversity，Chongqing，400042，China）

ObjectiveTo investigate the therapeutic effect and safety of the intratracheal instillation of sodium nitroprusside for treating persistent pulmonary hypertension of newborn（PPHN）.MethodsThe intratracheal instillation of sodium nitroprusside was used to 19cases of PPHN under the mechanical ventilation，and the pulmonary arterial mean pressure（PAMP），arterial mean pressure（AMP），transcutaneous oxygen saturation（TcSaO2）of the right upper and left lower limb at the basic state，30，60，120min after intratracheal instillation of sodium nitroprusside were respectively measured and compared.ResultsAmong 19cases of PPHN，17cases had the primary lung disease.Of 17cases，14cases（82.35%）had significant decrease of PAMP after intratracheal instillation of sodium nitroprusside，which was most significant at 30min after therapy and the difference was statistically significant compared with before therapy［（21.30±4.200）mm Hgvs.（30.30±4.20）mm Hg，P＜0.05］，but AMP between before and after therapy had no statistical difference［（56.00±3.00）mm Hgvs.（55.00±6.00）mm Hg，P＞0.05］.ConclusionThe intratracheal instillation of sodium nitroprusside is the safe，effective and economic method for treating PPHN.

nitroprusside；persistent fetal circulation syndrome；nitric oxide

10.3969／j.issn.1671-8348.2014.11.012

A

1671-8348（2014）11-1315-02

陈龙（1982－），住院医师，硕士研究生，主要从事新生儿肺和脑发育的研究。△

，Tel：13883559467；E-mail：476679422＠qq.com。

2013-09-13

2014-01-03）

论著·临床研究