运动抑制炎症调节先天性免疫研究进展

沈 飞 陈 巍 王 彬 陈庆合

(河北科技师范学院体育系，河北 秦皇岛 066004)

流行病学调查发现，长期从事身体锻炼的人随着年龄增长患病的概率较低而且往往比较长寿〔1〕。同时体育锻炼可以有效地预防多种慢性病如心脏病和α型糖尿病的发生〔2，3〕。研究表明体育锻炼能够改善全身性的免疫功能，表现在身体活动频繁者对细菌和病毒感染的敏感性降低〔4〕。而且体育锻炼对改善认知障碍和负情绪调节也有一定疗效〔5〕。运动可以使机体随年龄增长伴随的免疫功能衰退减缓、先天性免疫功能提高、慢性炎症程度降低、应激抵抗力上升、肥胖水平降低，还有许多全身性的生理功能改变诸如血压降低、血脂水平改善和胰岛素抵抗水平降低等〔6～9〕。近年来有研究认为运动通过规范炎症进程从而成为改善许多炎性疾病有效手段〔10〕。本文对运动抑制炎症调节先天性免疫进行综述。

1 炎症与免疫

机体对病原体感染反应的初始阶段是先天性免疫应答，这种应答包括大量对病原体识别和适应的机制〔11〕。先天性免疫系统可以被微生物、食物摄入或者人类周围环境的各种刺激激活，此外，组织坏死和细胞内容物包括热休克蛋白释放到胞外都可能激活先天性免疫〔8〕。机体衰老伴随着T淋巴细胞功能的减退，从而影响先天免疫功能，所以老年人更容易被病原体侵袭。这种免疫功能的失调被称作“免疫衰老”，是很多老年疾病的诱因〔6，12〕。

1.1炎症 炎症是由介导先天免疫应答的主要成分包括巨噬细胞、炎症趋化因子、细胞因子和一些蛋白质被激活所形成的状态。炎症应答有急性剧烈的如受到急性创伤或急性感染，也有慢性低度的如长期感染和自身免疫疾病〔13〕。慢性低度炎症被认为是循环中存在的致炎因子、抑炎因子和急性期蛋白如C反应蛋白(CRP)浓度达到正常状态2～4倍，同时伴随中性粒细胞和自然杀伤细胞计数轻微上升。最近研究〔14〕认为，低度炎症与许多慢性病的发病机制有关，包括缺血性心脏病、肠癌、脑卒中、α型糖尿病、慢性阻塞性肺疾病和老年痴呆等，也有研究认为，低度炎症状态伴随衰老和肥胖，并作为一些慢性病的先兆〔10〕。

1.2细胞因子 研究〔15〕发现，老年个体细胞因子生成与其免疫功能的很多方面一样，都是紊乱的。年龄关联的细胞因子水平变化影响免疫应答和病原体抵抗力。一般而言，年老伴随着致炎因子如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6的分泌增多，而抑炎因子分泌降低。一些慢性病状态也是由于炎症因子在起作用。比如，TNF-α在许多慢性病条件下都是升高的，如肥胖、动脉粥样硬化、α型糖尿病〔7，16〕。而被认为是胰岛素抵抗的诱因、肥胖与炎性疾病如心脏病和α型糖尿病的中间链条。除此之外，致炎因子如TNF-α还可引起高脂血症、活化内皮细胞，造成血管收缩和止血等〔17，18〕。

1.3巨噬细胞 巨噬细胞是介导先天免疫的核心因素，是机体防御常见微生物侵袭的第一道防线。组织固有的巨噬细胞在炎症应答时被激活或者被血液炎症趋化因子募集到宿主组织。脂肪组织巨噬细胞的发现为肥胖与炎症反应的关系提供了一个研究方向。最初认为脂肪组织巨噬细胞的功能是吞噬凋亡的脂肪细胞，进一步研究发现它们是脂肪组织促炎因子的主要来源，活化的巨噬细胞可分泌多种趋化因子，引起越来越多的巨噬细胞向脂肪组织浸润，形成正反馈，加重慢性炎症过程。不仅肥胖患者脂肪组织中坏死或凋亡的脂肪细胞可招募巨噬细胞，趋化因子及其受体、一些炎症介质、糖基化终产物、游离脂肪酸等营养物质也可以引起脂肪组织巨噬细胞募集〔19，20〕。也有研究发现高热量饮食也可引起骨骼肌组织巨噬细胞的募集〔20〕。

以往研究认为巨噬细胞是一种能够分泌炎性蛋白和吞噬病原体的细胞，现在人们发现巨噬细胞功能不止如此，比如它们的功能因其激活状态而不同，而激活状态很大程度上取决于所处的微环境。通过经典活化和替代活化两条途径可以产生两个不同表型〔21〕。经典途径中，干扰素(IFN)-γ和脂多糖(LPS) 激活M1型巨噬细胞，分泌促炎因子(如 TNF-α、IL-6、-1、-12)，产生氧自由基(ROS)。替代途径中，IL-4和IL-13激活M2型巨噬细胞，产生 IL-10 和转化生长因子(TGF)-β，抑制由M1型巨噬细胞介导的炎症反应过程。同时M2型巨噬细胞在组织修复等非免疫炎症过程中也发挥作用。肥胖个体中，高浓度游离脂肪酸能够激活巨噬细胞Toll 样受体(TLR)4，通过调控核因子(NF)-κB、干扰素调控因子(IRF) 等转录因子活性诱发大量促炎基因表达，从而使巨噬细胞分泌 TNF-α、IL-6 和 IL-1β 等促炎因子〔19〕。

研究认为，巨噬细胞功能异常是由衰老和疾病引起的，而且巨噬细胞功能失调会造成衰老者和疾病患者易感染、伤口愈合缓慢〔22〕。研究指出，衰老使巨噬细胞易被IFN-γ和LPS激活的能力下降，这种作用可能是通过信号传导蛋白-1来弱化IFN-γ信号实现的〔23〕。可见，随着年龄的增长，巨噬细胞杀灭微生物的能力受到损伤。

2 运动抑制炎症

流行病学和纵向数据表明体育运动是一种降低系统性低度炎症有效手段，包括肥胖、代谢综合征、糖尿病和衰老等〔24〕。人体和动物实验〔10,14,24〕都说明，中等强度运动甚至力竭运动都可以降低急性炎症。且运动的抑炎作用和运动的负荷有关系，长期规律性运动抑炎作用可能是一次性运动抑炎效果的累积，规律性运动作为遗传性肥胖、Ⅱ型糖尿病的非药物治疗手段已得到公认，现在已被建议用于各类代谢疾病的慢性炎症的改善治疗。不仅如此，药物和大量生活方式的对照干预表明运动有独立的抗炎作用，而这种作用不仅在健康机体有作用，而且对代谢综合征、心脏病和胰岛素抵抗患者也是积极的，同时这种作用没有性别和年龄差异〔25〕。研究认为，运动引起炎症标记物表达降低往往伴随着机体体重下降，但两者并无必然联系〔26〕。

2.1运动的减肥作用 脂肪组织因为能分泌大量的激素和炎症介质，现在被认为是一个内分泌器官〔27〕。肥胖时由于脂肪组织体积特别大，尤其由于白色脂肪组织内血管较少，导致远离血管的白色脂肪组织缺氧，缺氧可能是导致肥胖性慢性炎症的重要因素之一〔28〕。脂肪组织体积减少自然可以改善脂肪组织缺氧状况。体脂的减少，即脂肪细胞内储存的三酰甘油减少就降低了脂肪组织内促炎症脂因子的分泌，进而减少巨噬细胞的浸润；另一方面，又可以增加抗炎症因子——脂联素的分泌，从而有利于改善肥胖者体内的慢性炎症状态〔27，28〕。

相应的，运动训练与系统炎症之间的负相关关系也被认为与运动的减肥作用有关。事实上，体质指数(BMI)和体脂百分比关联的炎症标记物(如TNF-α、IL-6、CRP)都与运动训练呈负相关〔29〕。Nicklas等〔30〕在临床上对久坐老人做了持续18个月的研究，被试者随机分成对照组、节食减重组、运动组、节食加运动组，结果发现节食减重组和运动组与对照组相比体内炎症标记物水平都显著降低，运动引起的作用并不比单独节食效果明显，表明运动是通过减重来起作用的。然而这些研究者没有直接评估体脂含量，事实上，运动组体脂含量降低的程度很可能要比仅仅节食引起的体重降低更明显，即便它们整体的体重减轻程度可能是相似的。另一方面，研究发现〔31〕，运动加饮食控制，可以使绝经肥胖妇女炎症标记物(包括IL-6、TNF-α和CRP)水平显著降低，而仅仅饮食控制组没有明显变化，它们引起体重的降低却是一致的。这些研究的一个缺陷是很少直接测定体脂百分比来评估肥胖，大多数是通过测定BMI指数来间接反映肥胖的，因此一些研究者认为炎症标记物和运动之间的关系是独立于不同程度的肥胖的，强调运动训练有独立的抗炎作用〔32〕。可见，运动对炎症作用的机制需要大量直接测定脂肪成分的研究来证明。

2.2运动抑制巨噬细胞募集和受体活化 研究发现，肥胖的人类和啮齿类动物体内白色脂肪中巨噬细胞都发生聚集，而脂肪组织伴随的炎症反应很大程度上是由居留在脂肪组织血管集结部分的巨噬细胞介导的〔33，34〕。也就是说，脂肪细胞分泌炎症细胞因子如IL-6、TNF-α及一些激素如瘦素，而大多数炎症细胞都是由聚集在脂肪组织的巨噬细胞制造的〔27，35〕。不仅如此，巨噬细胞聚集的数量与脂肪量和脂肪细胞体积直接相关〔28〕。这些巨噬细胞被激活，就决定了肥胖炎症状态和肥胖并发症。对代谢综合征个体来说，运动可以降低巨噬细胞趋化因子-1的表达〔36〕。因此，运动通过限制脂肪细胞生长和后期的坏死，可能会降低巨噬细胞在脂肪组织的聚集，从而降低炎症水平，但是这个假设目前还缺少实验证实。

有规律的运动通过下调巨噬细胞表面的TLR4，另一方面通过减少体内脂肪，改善血脂，从而使脂肪细胞、巨噬细胞表面的 TLR 处于非致敏状态，在某种程度上抑制了两类细胞激活，减少了促炎症因子 IL-6、TNF-α的产生，实现了长期运动的抗炎症效应〔25〕。尽管TLR未致敏状态或表达的下调会导致机体的抵抗能力降低，即出现运动性免疫抑制(如经常参加运动的人患感冒的概率较一般人高)，但考虑到慢性炎症同血脂异常、高血压、Ⅱ型糖尿病及动脉粥样硬化等疾病的关系，有其一定的长远意义〔37〕。

2.3运动诱导骨骼肌释放IL-6 和脂肪组织一样，骨骼肌也像一个内分泌器官一样，分泌介质来调节全身性的低度炎症状态。通过分泌细胞因子，骨骼肌把运动训练与生命活动进程联系起来，包括代谢、调控内分泌和免疫功能。研究〔25〕发现运动时IL-6主要由骨骼肌分泌说明了骨骼肌的这种作用。运动引起循环mRNA和IL-6水平升高，并伴随着骨骼肌细胞运动后IL-6基因表达上升。不仅如此，运动引起IL-6水平升高与持续时间、强度、肌肉募集数量和机体身体状况成比例〔25，36，37〕。

基础水平的 IL-6 主要是由 T、B淋巴细胞、单核细胞和组织中的巨噬细胞分泌，在血浆中的浓度低，持续时间长，通常被认为是促炎症因子〔24〕。最近人们认为IL-6具有抑制炎症的性质。运动引起抗炎作用的机制实际上可能是运动诱导的IL-6水平上升引起的。这种机制可能是IL-6对抗TNF-α的促炎效应〔25〕。Starkie等〔38〕通过三组志愿者实验验证这种假说，让受试者骑自行车3 h同时安静组注射IL-6，实验结束2.5 h后，所有受试者用LPS诱导低度炎症，发现对照组TNF-α浓度上升而实验组都没有明显变化，甚至运动组体内还出现了IL-6浓度上升。这些数据间接证明了运动诱导的IL-6水平阻止了炎症因子TNF-α的升高。同时，由于垂体和肾上腺皮质均存在IL-6受体，运动中产生的大量的 IL-6 直接作用于肾上腺皮质或下丘脑并通过下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴，最终引起糖皮质激素的大量分泌。借助于皮质醇和一些免疫抑制性细胞因子的产生，运动诱导的IL-6释放通过调控着非特异性和特异性免疫细胞的生理功能，在实现运动抗炎症的效应中发挥作用〔25，37〕。

2.4胆碱能抑炎路径 有学者提到了“胆碱能抑炎路径”理论〔25，39〕，认为副交感神经系统兴奋，通过迷走神经，抑制促炎细胞因子释放来抵抗系统性炎症。他们的描述是一个恒久的中央机制，通过这个机制自主神经系统的交感神经通过释放肾上腺素和去甲肾上腺素分工刺激炎性反应，同时副交感神经系统起相反的作用来抑制致炎细胞因子的释放。类似的研究也认为这种双向脑-边缘通信调节，通过自主神经系统相互作用、激素和体液因素，来调节内脏功能和维持机体内环境稳态。迷走神经的一个重要作用是调节心率，长期运动训练可以使心率降低也就是说副交感神经系统变得比交感神经系统的作用更有效。因此，运动时迷走神经兴奋，这种兴奋造成了运动的抗炎作用〔40〕。

3 运动与应激

长期运动可以降低低度炎症水平，但是急性运动会引起不同程度的肌肉、结缔组织、骨骼和关节损伤，尤其是对不常运动者。这些微小的创伤会引起轻微的炎症来修复损伤。这种炎症反应是运动训练的自然反应，随着时间的推移，会变成一种适应来改善机体功能状态。然而如果休息的时间不足，这些损伤组织没有足够的时间修复，低度炎症状态、过度训练并发症就发生了〔24～26〕。系统性炎症是过度训练并发症的主要表现，伴随着全身性疲劳、沮丧、肌肉关节疼痛和食欲不振。

应激可通过激活 HPA 轴或交感神经系统，使机体产生生理性适应来应对威胁〔41〕。运动作为一种特殊的应激源，可能会通过提高机体的适应能力来增强免疫功能，运动引起的急性应激最终使炎症水平降低〔42〕。研究发现，增加有氧运动能降低人体HPA 轴对心理应激的反应，较强的有氧运动使老年人年龄伴随的应激反应能力降低，从而认为有氧运动可能是调节年龄相关的神经内分泌改变的显著途径。动物实验〔43〕也证明了运动对应激的抵抗作用，Greenwood等〔43〕研究发现4～6 w自主的跑轮运动减轻某些组织内应激诱导的去甲肾上腺素消耗。并认为其机制可能与外周交感神经兴奋或传导速率及中枢交感神经回路激活有关。运动还可以通过提高内源性抗氧化剂防御和提高热休克蛋白的表达来提高机体对应激抵抗能力〔44〕。

研究〔10，45〕认为运动对疾病防御的积极作用可能涉及胞内抗氧化物的表达。大强度运动会引起炎症反应和活性氧的产生，但是适量的规律运动可以调节运动中产生的自由基。也就是说，规律运动会引起抗氧化适应机制〔45〕。如果说氧化应激会引起低度炎症的话，那么规律运动可能是通过对内源性抗氧化剂的抵抗来降低这种炎症状态的。

综上，慢性炎症是许多衰老相关慢性病的潜在诱因，动物和人体实验〔7，10，14，24〕证明了运动抵抗慢性病是通过抗炎作用实现的。规律运动可以预防和康复多种诸如心脏病、痴呆和抑郁等生理性或精神性慢性病，运动抗炎作用的可能机制，包括减轻体重、脂肪组织巨噬细胞募集减弱和受体抑制、运动诱导肌肉释放IL-6、调节交感神经系统和副交感神经系统的平衡等几方面，而详细机制还没有被阐明。由于先天性免疫主要调节免疫进程，规律运动对先天性免疫尤其是巨噬细胞的影响，可能是揭示运动抗炎可能机制的关键。运动、炎症、应激、免疫之间的详细关系需进一步研究。

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