低血糖性脑损伤的病理生化机制及其临床基本特征

徐 亥

(江汉大学第三附属医院内分泌、风湿科，湖北 武汉 430300)

糖尿病患者治疗过程中出现低血糖并不少见，尤其是强化胰岛素治疗时，若引起神智改变及偏瘫，应高度警惕并与脑卒中鉴别。低血糖发生时，交感神经高度兴奋可引起脑血管痉挛，特别是老年糖尿病患者，易并发脑动脉粥样硬化或因脑动脉硬化、糖尿病性脑血管病变对低血糖耐受性更低，糖尿病常因并发自主神经病变，特别是病程长的老年患者对低血糖如饥饿感、心悸、恶心、呕吐、出汗等症状敏感性降低，更易出现低血糖及低血糖性脑损伤。

1 低血糖性脑损伤病理生化机制

目前，低血糖性脑损伤发病机制不完全明确。生理条件下，葡萄糖是脑组织的责任代谢燃料，血至脑的葡萄糖输注速率超过脑葡萄糖代谢速率。当动脉血葡萄糖浓度降至一定水平时，则限制了脑葡萄糖供应。脑燃料被剥夺，由此引发脑衰竭。初始，降低的血浆葡萄糖水平激活防卫系统以对抗低血糖，通常的生理防御包括胰岛β细胞胰岛素分泌减少(减少胰岛素分泌的葡萄糖阈值约为4.5 mmol/L)，胰高血糖素、肾上腺髓质分泌肾上腺素增加(血糖阈值约为3.8 mmol/L)，如果这些防御机制失败，则低的血糖水平激发交感肾上腺能反应，引起神经元性低血糖症状(阈值水平约为3.0 mmol/L)，如果血糖进一步降低，引起功能性脑衰竭，从重要的意识障碍(血糖阈值约为2.8 mmol/L)到异常的行为举止、抽搐、昏迷(昏迷血糖阈值水平约为2.3～2.7 mmol/L)〔1〕。低血糖发作时神经元损伤机制还包括细胞毒性水肿、细胞外间隙的皱缩及能量耗尽后细胞膜离子泵衰竭。此外，低血糖时，因氨基酸脱氨后氨的形成及代谢酸的消耗，组织会出现碱中毒。而脑梗死区域出现的情况相反，细胞内酸中毒〔2〕。低血糖引起的神经元死亡不仅是单一的葡萄糖被剥夺所致，还包括谷氨酸盐受体持续激活，锌离子释放和转运，活性氧自由基(ROS)生成，神经小胶质细胞激活，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)-1激活及线粒体通透性增加相关的复杂过程。并认为还不排除钙、铜、铁直接或通过神经小胶质细胞对神经元的毒性作用〔3〕。激活的神经小胶质细胞对神经元是有毒性的，神经小胶质细胞由约5%～12%的神经胶质细胞群组成，是首要的与炎症、缺血及脑创伤相关的非神经元性免疫活性的吞噬细胞，激活的神经小胶质细胞释放ROS包括过氧化物、氮氧化物、谷氨酸盐、细胞外蛋白酶及细胞活素〔4，5〕。低血糖时，细胞内钙离子浓度失常，最近认为A1腺苷受体激活导致细胞内钙离子变化并促进神经元死亡。Turner等〔6〕采用鼠脑皮层神经元研究低血糖对神经元的影响发现，低血糖时伴有神经元腺苷释放增加，神经元生存能力随血糖浓度减少而进行性减少，神经元生存能力的丢失及早期钙离子变化可通过给予A1腺苷受体拮抗剂(8-环戊基-1，3-丙基黄嘌呤等)逆转，并发现低血糖可诱导程序性细胞凋亡前酶即半胱氨酸酶-3的表达及A1腺苷受体拮抗剂可逆转低血糖引起的半胱氨酸酶-3激活。其结果表明，低血糖引起腺苷释放、A1腺苷受体激活导致钙离子变化，在低血糖引起的神经元损伤中起着重要作用。脑组织温度变化也可通过突触前末梢调节小泡锌离子释放对低血糖引起的神经元死亡起作用，低血糖后神经元死亡与温度有依赖相关性，并受控于锌离子释放、过氧化物增加及神经小胶质细胞的激活而调节〔4〕。突触小泡锌离子释放及其相继的突触后神经元转运，在缺血性及低血糖性神经损伤中起着至关重要的作用。小泡锌离子自突触前末梢释放，初始取决于低血糖后葡萄糖再灌注引起一氧化氮合成，低血糖后突触后细胞内锌离子流增加一系列氧反应产物的生成及PARP-1的激活，最终导致神经元死亡。因此，低血糖引起的神经元死亡不仅是简单的葡萄糖有效供应被剥夺所致，更确切地是，在神经元死亡过程中与锌离子介入的对该过程一系列反应影响的结果〔7〕。

2 低血糖性脑损伤临床及影像学表现基本特征

低血糖性偏瘫与缺血性脑病影像学及临床特征虽然有相同之处，但其发病机制、临床特征及影像学表现亦有不同之特点〔8〕。不同的脑部位对葡萄糖代谢需求是不同的，脑皮层及基底节对葡萄糖需求最高，小脑、皮层下白质对该底物需求最小，这种局灶性损伤的差异可能是葡萄糖输送非对称性分布的结果。低血糖性脑损伤时，大脑皮层、基底节、海马有蛋白合成障碍，而小脑、脑干由于有效的葡萄糖运输机制，因而对低血糖损伤影响较小〔2〕。并发现心搏骤停后鼠丘脑有重要的神经元核质破坏，但低血糖时丘脑无细胞坏死，其原因可能是低血糖时，由于脑组织内剩余的葡萄糖供给及内源性非葡萄糖燃料的氧化，能量衰竭仅是中度的〔9〕。活体鼠的实验显示低血糖30 min后，丘脑三磷酸腺苷(ATP)水平(对照值的45%)比脑皮层(23%)、黑质(27%)、海马(17%)高得多，这种脑不同区域ATP水平的差异可能与低血糖时未发现丘脑损伤相关〔10〕。Kang等〔11〕推测低血糖脑病磁共振成像(MRI)弥散限制的原因如下：①能量衰竭；②兴奋性毒性水肿；③脑血流不对称。葡萄糖被剥夺后导致脑组织许多区域蛋白合成抑制，不完全的能量衰竭，离子内环境稳定丢失，细胞钙离子超载及细胞内碱中毒，继后神经活性氨基酸(天冬氨酸盐)释放到细胞外间隙，导致主要在脑皮层、尾状核、壳核、海马神经元坏死。然而，小脑、脑干、下丘脑由于有较高活性的葡萄糖运输机制仍未受影响。其次，兴奋性毒性水肿是由于细胞外谷氨酸盐增加的一种细胞毒类型水肿，谷氨酸盐的存在导致钙离子和钠离子进入细胞并引起细胞凋亡。与细胞毒性水肿相反，由于谷氨酸盐引起神经胶质细胞和脊髓鞘水肿可以保护轴索免受细胞内水肿及不可逆损害，这意味着兴奋性毒性水肿时，神经元可免受损伤。最后，低血糖并发低灌注时，由于局部自我调节作用，脑组织灌注下降并不一致，额叶和顶叶脑血流明显下降，而小脑和脑干脑血流几乎不降低〔9,12〕。

放射学观察认为，人脑对低血糖反应，有些区域特别易损，有些区域存在耐受性，并认为低血糖性脑病与缺血性脑病的两种影像学主要区别是：缺血性脑损伤时，MRI显示局部可见小的出血灶，而低血糖性脑病未见这种表现，心搏骤停后缺血性脑病于CT及MRI可见异常密度对称性丘脑损伤影，而低血糖脑病丘脑却未见这种异常。这种差异的原因不完全明确，推测人脑暂时性低血糖与缺血或再灌注性脑损伤之间存在选择性损伤差异。并认为组织酸中毒导致血管通透性改变对于缺血性脑损伤MRI可见小灶出血有决定相关性，而低血糖性脑损伤未见这种改变。总之，低血糖性脑病与缺血性脑损伤在CT、MRI及MRI弥散加权成像(DWI)分布特点上(低血糖性影像阳性征常对称性分布于脑皮层、尾状核、豆状核、海马、黑质，而几乎不见于丘脑、小脑及脑干)、成像性质上(缺血性脑损伤局部可见小的出血灶，低血糖性脑病未见这种表现)及消散时间方面与缺血性脑病有不同特征。低血糖通常是暂时的，低血糖引起的脑损伤临床症状大都是可逆的(除长时间而又严重病例可致不可逆损伤外)，影像学表现如DWI异常会随着时间及致病因子的清除而恢复正常〔12，13〕，只要处理及时得当，神经系受损临床表现大都能较快康复，影像学表现亦会在较快时间内消散。应引起临床医生注意的是，昏迷或偏瘫病人，特别是糖尿病老年患者，由于肝肾功能差，又无用药经验，拟有脑卒中表现，除考虑脑卒中外，应及时检测血糖。在糖尿病教育中，应强调医生与病人的沟通和配合，告知有关低血糖临床表现常见知识，目标是既要将患者血糖控制在正常水平，又要尽可能避免低血糖发生。

3 参考文献

1Cryer PE.Hypoglycemia，functional brrain failure，and brain death.Divi-sion of endocrinology，metabolism and lipid research，washington university School of Medicine，St.Lous，Missouri，USA〔J〕.J Clin Invest,2007；117(4)：868-70.

2Marcus Sabry Azar Batista，Kelson James Sialva almeida，Marcelo Cunha Avelino,etal.Hemiparesis and lateralized cortical lesions associated to severe hypoglycemia〔J〕. Arq Neu Psiquiatr 2008；66(1)：101-3.

3Shin BS，Won SJ，Yoo BH，etal. Prevention of hypoglycemia-induced neuronal death by hypothermia〔J〕.J Cer Blood Flow Met, 2010;30(2):390-402.

4Vaughan DW，Peters A.Neuroglial cells in the cerebral cortex of rats from young adulthood to old age：an electron microscope study〔J〕.J Neurocytol,1974;3：405-29.

5Chao CC，Hu S，Molitor TW，etal.Activated microglia mediate neuronal cell injury via a nitric oxide mechanism〔J〕.J Immunol,1992;149：2736-41.

6Turner CP，Blackburn MR,Rivkees SA. A1 adenosine receptors mediate hypoglycemia-induced neuronal injury〔J〕.J Mol Endocrinol,2004;32:129-44.

7Suh SW,Yoo BH,Won SJ.Role of Zinc in hypoglycemia-induced neuron death〔J〕.Future Neur，2009;4(6):799-809.

8Kim JH，Roh JH，Koh SB.Reversible internal capsule and splenium in a patient with transient hypoglycemic hemiparesis〔J〕. Cerebrovasc Dis,2006；22：282-3.

9Fujioka M,Okuchi K，Hiramatsu KI,etal.Spesific changes in human brain after hypoglycemic injury〔J〕.Stroke,1997；28：584-7.

10Paschen W，Bengtsson F，Röhn G,etal.Cerebral polyamine metabolism in reversible hypoglycemia of rat relationship to energy metabolites and calcium〔J〕.J Neurochem,1991;57：204-15.

11Kang EG,Jeon SJ，Choi SS,etal.Diffusion MR imaging of hypoglycemic encephalopathy〔J〕.Am J Neuroradiol,2010;31:559-64.

12Moritani T，Smoker WR，Sato Y，etal.Diffusion-weighted imaging of acute excitotoxic brain injury〔J〕.Am Neuroradiol,2005；26：216-28.

13Fujioka M，Taoka T，Hiramatsu KI，etal. Delayed ischemic hyperintensity on T1-weighted mRI in the caudoputamen and cerebral cortet of humans after spectacular shrinking deficit〔J〕.Stroke,1999;30：1038-42.