老年痴呆症的病因及发病机制研究进展

何建军 罗玥佶 张 俊 李广意 曾 杰

(长沙医学院，湖南 长沙 410219)

老年性痴呆症(AD)是一种与年龄相关的神经退化性疾病，德国外科医生Alois Alzheimer于1907年首先发现并命名。以大脑皮层退化导致丧失正常的活动功能，包括记忆力、判断力、抽象思维力、推理能力及情感反应障碍和性格改变为主要临床特征〔1〕，以颞叶和海马皮质等部位神经元丢失、神经原纤维缠结(NFTs)、老年斑(SPs)〔主要成分为β-淀粉样蛋白Aβ)〕形成为特征性病理改变。AD作为老年人常见的精神疾病，给政府、社会和患者家庭带来巨大的卫生服务负担〔2〕。AD发病机制非常复杂，至今仍未全面明确病因。目前关于其发病机制涉及诸多因素，有多种假说，这些学说部分地解释了AD的发病机制，包括：Aβ的生成和代谢异常、Tau蛋白异常磷酸化、胆碱能缺失学说、基因遗传学说、氧化应激学说等。本文就AD的病因及发病机制做一综述

1 Aβ的生成和代谢异常

1984年，首次在AD和Down综合征病人脑膜血管壁中纯化并测得了Aβ氨基酸顺序，并随后发现其与AD脑内SPs中的淀粉样物质为同系物。Aβ通常以Aβ42和Aβ40两种形式存在。Aβ由淀粉样蛋白前体蛋白(APP)经β-、γ-分泌酶剪切而来。其中β分泌酶活性产生于膜性β位点APP切割酶(BACE1)对APP的切割。BACE1首先在APP肽段中Aβ区的N端将APP切开，产生一段β可溶性分泌型APP片段和一段长99个氨基酸、相对分子质量为12 000 kD的含有完整Aβ的片段(即C99)，后者经过γ-分泌酶在Aβ区的C端将其切开，得到相对分子质量约为4 000的可溶性Aβ，由于γ-分泌酶的切点不同，得到的Aβ大小也不同，长度为40～43个氨基酸不等。由于不同长度的Aβ聚合能力不同，因此，这种长度上的差异对于SPs的形成尤为重要。APP是一种广泛存在于全身组织细胞上，并具有膜受体蛋白样结构的跨膜糖蛋白。APP在神经元细胞膜上主要位于突触，Aβ是SPs形成的始动因子，也是SPs核中的核心成分；Aβ沉积所形成的神经炎性斑，即SPs是AD脑内特征性病理变化之一；Aβ假说认为，AD是一种由于基因缺陷直接或间接改变APP表达或蛋白酶解过程，从而影响Aβ聚集稳定性的病理综合征，Aβ产生和清除之间的平衡逐渐改变，聚集态的Aβ累积引发连串的复杂反应，包括突触/突起的变化、Tau蛋白磷酸化、递质丢失、神经胶质增生和炎症反应等，最终出现神经元功能失调、死亡、斑块形成、NFTs等病理现象。目前发现有5种APP基因突变导致AD发生。除了APP基因突变造成的Aβ过量产生以外，Aβ自身的清除和降解代谢障碍也是Aβ沉积的重要原因〔3〕。此外，老化机体对神经生长因子(NGF)的反应性下降，外界毒素、感染等因素的参与，也能使机体对APP和Aβ的正常代谢发生紊乱而导致Aβ的异常大量释放和沉积。

AD主要的病理特征SPs和认知能力损伤相关性不强是导致争论的重要原因之一，作为SPs的核心成分，Aβ可以引起氧化应激、Ca2+内流，进而损伤线粒体，导致神经细胞产能障碍，激活凋亡相关蛋白和因子，最终启动细胞的凋亡过程。另外，Aβ本身也可形成自由基损伤神经元；Aβ引起的细胞凋亡在AD病神经元丢失中起着重要作用；Aβ可作用于胆碱能神经元末梢，通过抑制胆碱的摄取而减少乙酰胆碱合成，减少海马和皮质脑片释放乙酰胆碱。总之，Aβ是通过多个环节引发神经毒性作用的，体现出整体上的神经功能障碍和行为学的改变。虽然Aβ引起AD的某些具体机制尚待进一步研究，淀粉样蛋白级联学说也随研究的深入处于不断的修整和完善之中，例如Aβ激活p53、c-jun、c-fos基因表达的具体机制，Aβ引起局灶性炎症反应的具体过程等〔4～7〕。

2 氧化应激学说

中枢神经系统神经细胞膜富含不饱和脂肪酸，对氧的利用率最高，脑组织是氧化损伤最易感的器官。各种来源的氧化应激因子都会对神经元细胞造成无法逆转的氧化损伤，在AD的病理进程中发挥很大的作用。高表达APP突变的转基因动物大脑中显示氧化损伤直接与Aβ有关，AD脑组织神经元中蛋白过氧化增强，NFTs也有大量的蛋白氧化的产物蛋白羰基沉积，氧化应激是AD的致病原因之一〔8〕。AD发病过程中神经细胞线粒体的异常代谢导致活性氧的产生过多，AD发生的关键物质Aβ能与线粒体中的乙醇脱氢酶结合从而影响该酶与受体的结合及使氧自由基产生增多〔9〕。研究〔8〕表明氧化损伤直接参与了AD等多种神经退行性疾病的病理过程。在AD患者出现神经元及病理变化的极早期，在易感神经元中就有氧化损伤出现，说明氧化损伤是导致疾病的一个早期因素。

AD患者脑部神经元中具有氧化应激标志物，这些氧化应激标志物在NFTs还未形成之前就已经可以检测到。①8-羟基脱氧鸟苷酸(8-OH dG)和8-羟基鸟苷酸(8-OHG)的水平升高标志着DNA 和RNA的氧化。在AD患者中，DNA氧化导致的DNA修复缺陷及DNA断裂。②蛋白羰基及硝化酪氨酸残基水平的升高，标志着蛋白质的氧化修饰。蛋白质组织学研究发现一些特异性氧化的蛋白，如肌酸激酶，其参与产生用于ATP 合成的高能磷酸键。这些蛋白的氧化修饰可导致AD患者的代谢损伤。③氧化过程可使蛋白相互交联，蛋白在高度泛素化后，无法在细胞内及胞外清除。④硫代巴比妥酸活性底物、丙二醛水平的升高及磷脂成分的改变，标志着磷脂的氧化。⑤糖基化水平的升高标志着对糖类的氧化修饰。明确氧化损伤的来源及有效的抗氧化途径，对理解AD等神经退行性疾病的发病机制及发展新型的治疗方法有很重要的意义。

3 Tau蛋白异常磷酸化

Tau蛋白是纯化微管蛋白时，分离出一种与微管组装密切相关的含磷糖蛋白。作为重要的细胞骨架系统，微管参与维持神经元形态、轴索形成和树突状进程，在健康神经元中充当轴突和树突细胞物质运输的通道〔10，11〕。Tau蛋白在AD患者脑内磷酸化程度高出正常人3～4倍。在AD患者脑内存在3种Tau蛋白，即细胞质正常Tau蛋白(C-Tau)、过度磷酸化易溶型Tau蛋白(ADP-Tau)和聚集成PHF的Tau蛋白(PHF-Tau)。蛋白磷酸酯酶介导的Tau蛋白去磷酸化是维持细胞内磷酸化/去磷酸化平衡的关键因素，蛋白磷酸酯酶的活性降低或功能障碍是神经退行性疾病细胞内出现Tau聚集的重要原因之一〔12，13〕。Tau蛋白过度磷酸化是AD发病机制的早期事件。在NFTs形成之前，观察到神经细胞丢失，开始出现记忆和认知功能损伤，说明Tau蛋白过度磷酸化起了关键作用。过度磷酸化Tau蛋白不仅丧失促微管组装的生物学活性，且对蛋白水解酶的抗性增加，产生神经毒性。一方面与微管分离，加速微管解聚；另一方面自身聚集促进PHF形成，PHF进一步聚集形成细胞内的NFTs〔14，15〕。此外，高度磷酸化的Tau蛋白易于聚集形成不可溶的纤维状缠结，进一步影响神经功能。在AD中最早出现Tau蛋白病理改变的区域是在横跨内嗅区，然后进一步影响海马及杏仁核，最后影响整个大脑皮层及相关脑区〔16～19〕。

4 胆碱能缺失学说

AD患者脑内明显出现胆碱能神经元丢失，胆碱能受体(如毒蕈碱样受体和尼古丁受体)密度降低，导致突触部位的乙酰胆碱(Ach)水平下降，影响人的短期注意力和记忆力，在AD发病中起重要作用〔20〕。乙酰胆碱酯酶(AchE)具有多种分子形式，AchE在AD患者尸体脑部的水平比在正常无病症的同年龄尸体脑部的水平显著降低；且有实验〔21〕证明，在AD患者的脑脊液和脑组织中Ach转移酶和AchE活性及Ach的合成、释放、摄取等功能下降。β-淀粉样斑块内及周围的AchE活性反而升高，这种异常可能是β-淀粉样肽诱导引起，也可能是高浓度的β-淀粉样肽诱导了细胞凋亡表达了AchE，从而导致AchE活性升高。同时，AD脑脊液和额叶皮层中的AchE糖基化异常，此改变可以反映脑中AchE分子型分布的改变。

5 基因遗传学说

大量研究证实，衰老基因、抗衰老基因、原癌基因可能与AD的发生、发展有关。早老素基因(PS)-1和PS-2的突变，导致家族性AD。PS-1突变可引起神经元的发育和分化障碍，引起神经元退行性变，PS-2突变通过p53依赖途径参与细胞凋亡过程。PS直接参与γ-分泌酶剪切。PS突变可使正常的γ-分泌酶剪切位点向羧基端移2个氨基酸，引起APP的异常加工，导致生成的Aβ中Aβ42显著增加，形成Aβ淀粉样沉积。研究显示，PS基因突变的AD患者，其胞质和大脑中的Aβ42沉积明显增加〔22，23〕。

Sirt1是沉默信息调节因子(SIR)2在哺乳动物的同源基因，介导多种影响细胞周期的转录因子和细胞代谢状态的调节。Sirt1结合并去乙酰化肿瘤抑制基因p53，抑制p53介导的凋亡。Sirt1可与p53共同定位于前髓细胞性白血病蛋白(PML)核小体，抑制PML介导的p53乙酰化及细胞衰老，Sirt1在神经元及脑的发育过程中发挥重要作用，同时亦参与AD中APP的代谢，在AD发病进程中有重要作用。激活的Sirt1去乙酰化FOXO3a，使其失活，下调下游Rho激酶(ROCK)1的表达，抑制α-分泌酶介导的非淀粉样蛋白形成途径，AD患者皮质Sirt1 mRNA及蛋白质的表达分别比正常人低29%和45%，且与大脑皮质Aβ和Tau蛋白的聚集呈负相关〔24～26〕。

综上，随着医学发展，各类新型药物的出现必将对抗AD的治疗发挥重大作用，寻找能够阻断AD病程发展的多靶点药物，具有更重要的意义。设计多靶向治疗AD的药物、寻找多靶点作用的中药、神经干细胞治疗AD已成为抗AD治疗的新方向。相信随着对AD的病因和病理机制的深入，用先进的研究方法和手段来揭示AD的机制，开发新药，将会取得较好社会效益和经济效益。

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