阿尔茨海默病发病机制研究进展

董贤慧 柴锡庆

(河北医科大学第一附属医院神经内科，河北 石家庄 050000)

阿尔茨海默病(AD)又称老年性痴呆，是一种中枢神经系统退行性疾病，主要表现为记忆和认知功能障碍、行为及人格异常改变。目前，AD已成为威胁老年人生活质量并导致死亡的最严重疾病之一，患者通常在确诊后的10 年内不治而亡，给患者家庭及社会带来了极大的痛苦和沉重的负担。因此，AD的研究日益受到世界各国政府和学者的高度重视。但目前为止，其发病机制仍不十分清楚，诊断手段严重滞后，特效的治疗方法更是无从谈起。有关AD发病机制的各种学说，更是错综复杂，莫衷一是。认识AD的发病机制是有效预防该病发生发展及寻找有效治疗方法的前提和基础，其重要性不言而喻。

1 基因突变学说

AD的病因是多元性的，遗传因素是其中的一个重要因素。有15%的AD患者表现出遗传倾向，称为家族性阿尔茨海默病(FAD)。研究发现，1号、14号、19号及21号染色体等与均AD发病密切相关〔1〕。

1.1APP基因 多项研究证实，AD患者脑内老年斑的主要成分β-淀粉样蛋白( Aβ)具有神经毒性作用。Aβ来自于21号染色体产生的β-淀粉样前体蛋白(APP)。1991年首先在两个早发性FAD家族中发现两个定位在21号染色体的APP基因点突变，以后逐渐在不同人种FAD家族中发现许多APP的突变位点。这些突变引起典型的AD临床症状与脑病理改变。同时，多种APP转基因动物研究均发现，APP基因突变可以通过不同途径促进Aβ产生，使突变动物脑内出现与AD患者类似的神经病理学改变〔2〕。

1.2早老蛋白(PS)基因 PS基因突变被认为是大部分显性遗传性早发型FAD的原因。PS基因有两种，分别是定位于14号染色体的PS1和1号染色体的PS2基因。突变的PS基因表达产物可通过C末端蛋白水解酶的影响而作用于APP的水解过程，使Aβ增加。在有突变PS基因的成纤维细胞容易产生较多的聚集性Aβ，且能协助Aβ升高细胞内钙，加重氧自由基产生和促进线粒体电位下降，从而引发细胞凋亡，导致AD。

1.3载脂蛋白E(ApoE)基因 ApoE基因定位于19号染色体，存在3种基因型，E2、E3、E4，正常人以E3为主。E4虽然是正常人群中存在的等位基因，但在AD患者中E4出现的频率明显增高，E4等位基因携带者增加了发病危险，可以使FAD或散发性AD(SAD)发病提前，是AD的危险因子。E2等位基因则被认为有抗AD作用，这可能是由于不同的ApoE异构体与Aβ有不同的相互作用造成的。ApoE4等位基因是公认的迟发型AD的危险因素之一，其促脂质转运和脂质微粒摄取作用微弱，却能增加Aβ沉积和Tau蛋白磷酸化〔3〕。

1.4Tau蛋白基因 Tau蛋白基因位于17号染色体即17q21，所表达的Tau蛋白是一种能够与微管蛋白相结合，并对微观的形成起促进作用和稳定作用的微管相关蛋白。在阿尔茨海默病患者的脑组织中Tau蛋白发生异常修饰，有过度糖基化、磷酸化和泛素化。

1.5UBQLN1(ubiquilin-1)蛋白基因 UBQLN1基因可能与AD发病有关〔4〕。UBQLN1基因位于9号染色体9q22。Bertram等〔5〕发现，UBQLN1基因的多态性与AD发病有明显关系，而且与疾病有关的单核酸多态定位在UBQLN1基因第8号外显子下游的内含子上UBQLN1基因编码UBQLN1蛋白。UBQLN1在蛋白质的蛋白酶体降解中的潜在作用，以及它与早老素-1及早老素-2的相互作用，使它有可能与阿尔茨海默病发病相关〔6〕，但机制尚待进一步深入研究。

1.6α2巨球蛋白基因(α2M) α2M基因位于12号染色体即12p12-13区域，其序列中的剪切受体缺失，可增加阿尔茨海默病发生的危险性。但单独的α2M基因突变并不诱发阿尔茨海默病，而需通过与其他相关基因的变异，如ApoEε4等位基因而发生连锁反应，共同作用而完成〔7〕。

1.7其他有关AD易感基因 脂蛋白受体相关蛋白基因(LRP基因)、组织蛋白酶D基因(CTSD基因)、血管紧张素转换酶基因(ACE基因)、丁酰胆碱酯酶基因(BCHE基因)、超氧化物歧化酶基因、α1-抗糜蛋白酶基因、早老素-1基因内含子、突触核蛋白基因及二氢脂酰胺琥珀酰转移酶基因以及其他许多不直接生成蛋白质的调节元素，它们对蛋白质的生成会产生一定的影响，可诱发AD，但具体机制尚不清楚，也尚未开展对上述基因的多中心大规模联合研究，各研究组样本较小，研究范围也较局限，故尚无定论。

全面了解遗传的作用机制将有助于早期诊断、预防及治疗。尽管遗传因素在AD的发病中起到重要作用，但只有很少一部分的家FAD患者可以用遗传因素解释，说明AD的发病存在重要的非遗传因素。

2 Aβ毒性学说

AD的一项重要病理特征是脑内存在大量老年斑(SP)，SP的主要成分是含39～42个氨基酸残基的Aβ，Aβ是由该蛋白前体APP降解所产生。Aβ在脑内位于细胞外，主要以Aβ40和Aβ42两种形式存在，其中Aβ42虽含量低，但易于聚集为原纤维而沉积，从而形成弥漫性SP〔8〕。

在正常生理状态下，Aβ在大脑仅有极少量表达，低浓度的Aβ对未分化、不成熟的神经元有营养作用，当然，Aβ的正常生理作用还有待更深入研究。

在神经退行性AD大脑中Aβ异常表达，高浓度的Aβ对已分化的、成熟的神经元有毒性作用，其神经毒性涉及复杂的分子机制。微量的、可溶性的Aβ会减少受体-G蛋白接触面和增高细胞溶质性GRK2/GRK5，这些增长的细胞溶质性GRK2与损坏的线粒体和神经纤维缠结(NFT)共区域化。不仅仅是大脑中GRK2的总水平与患者的认知水平成反比，外周血样中的也是如此。它同时会加速一个恶循环的发生，以致更多的Aβ沉积和扩大大脑炎症，甚至可能会使前脑基底部的胆碱能神经退化〔9〕。此外，Aβ自我积聚形成的各种寡聚体，也具有神经毒作用，可致正常突触功能受损。

3 Tau蛋白异常修饰学说(细胞骨架改变学说)

Tau蛋白是微管相关蛋白(MAP)组分之一，可以在微管之间形成横桥，维持并加强微管的稳定性，诱导微管成束。MAP和微管蛋白共同构成微管。微管、微丝和中间丝组成细胞骨架，细胞骨架的主要功能是对细胞的机械支撑并参与轴浆运输。在正常成年人脑内的Tau蛋白呈适度磷酸化状态。磷酸化和去磷酸化的平衡调控着神经元细胞骨架的稳定和轴突的形态。Tau蛋白是微管蛋白聚合微管的启动子，促进微管蛋白聚集成微管并增强其稳定性，维持细胞的生长发育。另外，Tau蛋白在神经系统的形成和轴突的通讯传导中起着至关重要的作用。

过度磷酸化的Tau蛋白异常积聚，形成神经元纤维缠结(NFT)，是AD的另一重要病理特征。异常磷酸化的Tau蛋白具有不可溶性，与微管亲和力低，从而阻碍微管的组装，导致神经元骨架蛋白结构异常和神经元死亡〔10〕。

此外，Tau蛋白的过磷酸化与Aβ有密切的关系，Aβ的生成和沉积可以对线粒体产生毒性作用和损伤，造成Ca2+超载，而Ca2+可以激活CaMK-Ⅱ进一步导致Tau过度磷酸化。研究发现，AD患者脑脊液中总Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白的水平均升高，并与神经心理学测验分值的下降相关。脑脊液中磷酸化Tau蛋白T181、T231和总Tau蛋白水平升高，对预测轻度认知功能损害(MCI)进展为AD具有临床意义〔11〕。

4 氧化应激学说(自由基损伤学说)

氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子氧自由基(ROS)产生过多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤。在脑组织老化过程中，神经元细胞膜上的不饱和脂肪酸被氧化而产生大量ROS，相对于其他组织器官，脑在氧化应激状态下更容易受到攻击。目前认为ROS损伤是引起AD患者脑损伤的重要机制之一〔12〕。

ROS表达水平升高，严重者内质网蛋白折叠功能受损，蛋白酶及自体吞噬介导的受损蛋白清除功能下降，促使Aβ和Tau蛋白积聚，最后导致AD发生，而Aβ是强效活性氧生成剂，能激活一氧化氮(NO)。

NO是具有保护和毒性双重作用的特殊分子，如果NO释放过量，它在AD的神经毒性作用远远超过其保护作用。高浓度的NO是一种神经毒害因子，过多的NO可直接影响机体铁代谢、能量代谢和蛋白质功能，对基因产生毒性作用，导致细胞凋亡，直接参与AD的病理过程。除直接作用外，还与同时产生的超氧阴离子等多种生物分子发生化学反应，其产物多数为自由基，对蛋白质、核酸及脂质膜造成损伤，从而引起神经毒性反应，促进神经细胞凋亡。NO还可与细胞因子协同，加速神经组织损伤，最终导致AD的发生。

此外，AD的蛋白APP、ApoE或PS在调节神经元凋亡或结合转运金属方面均与氧化应激作用有关：Aβ可通过诱导产生ROS而使神经细胞膜系统的脂质和蛋白被氧化修饰，使活性氧增加，还可以通过激活小胶质细胞而加剧氧化应激反应，Aβ是氧化应激反应与AD神经元死亡之间的藕联分子。ROS也可促进APP裂解，增加AP生成，二者具有相互促进的效应。

5 金属离子代谢紊乱学说

近年来，金属离子在神经科学领域的研究逐渐加强，某些金属离子如钙、铝、锌、铁在脑部，如前脑基底、海马和大脑皮层等部位，广泛参与AD的病理过程中Aβ的生成、NFT以及Tau蛋白的磷酸化等。

5.1钙代谢紊乱学说 钙离子在神经系统基本生理及病理过程中起着十分关键的作用。生理情况下，钙离子参与神经系统发育，调节并维持神经元的兴奋，还作为第二信使介导着细胞信号转导，激活神经细胞的运动、分化及分泌，促进神经细胞及其末梢递质的释放，激活轴浆流，参与细胞的生理性凋亡。当钙稳态被破坏，细胞就会受到功能性、器质性损伤乃至死亡。

钙代谢紊乱学说认为细胞内钙持续性紊乱是包括AD在内的神经变性疾病的近似原因〔13〕。细胞培养和动物实验也证明，钙稳态失衡与AD病理特点有关〔14〕。动物在衰老过程中神经元内钙缓冲、钙外排和回收等机制发生改变，造成神经元内游离钙超负荷。

钙离子在Aβ沉淀的形成以及Aβ神经毒性作用方面都起着重要作用。钙稳态的破坏会减少可溶性APP的形成，加速APP水解，产生更多的Aβ，并形成恶性循环。AD者神经元内钙浓度升高，刺激Aβ聚集，后者可在脂质膜上形成非电压依赖性阳离子通道，导致钙摄取增加，加重钙超负荷，也就是说Aβ的产生与钙离子水平之间存在正反馈机制。这种相互刺激的作用极大地促进了AD病理改变的快速进展〔15〕。早老素有调控钙稳态的作用，其基因突变可致Aβ42水平增高，使内质网内钙增多并释入胞质内，诱发早发型家族性AD的发生。

钙稳态的破坏也可直接或间接影响神经元的长时程增强(LTP)，使神经元可塑性降低，导致记忆障碍。同时，谷氨酸沉积于突触间隙，激活电压门控钙通道，增加胞质内钙离子浓度，引起毒性反应，导致神经元损伤。

此外，Tau蛋白的磷酸化与钙的调节有关。依赖于钙-钙调节蛋白的蛋白激酶Ⅱ在其与微管相作用的位点磷酸化Tau蛋白。GSK-3β和其他激酶也参与Tau蛋白的磷酸化。研究表明，培养神经元细胞膜的去极化可以诱导钙介导的瞬时Tau蛋白的磷酸化，而后发生Tau蛋白的去磷酸化。GSK-3β和Cdk5激酶介导磷酸化，而神经钙蛋白介导去磷酸化。这就清楚地显示了钙依赖性Tau蛋白的磷酸化调节。与PSl基因敲除动物相比，在PSl FAD转基因模型小鼠大脑内观察到GSK-3β介导Tau蛋白磷酸水平升高的现象〔16〕。

5.2铁代谢紊乱学说 近年来，研究发现AD患者的脑铁水平异常升高，AD患者脑组织铁含量增高可能与某些脑组织铁代谢相关蛋白表达失控、脑内自由基及炎症因子异常升高、外周铁代谢失衡及脏腑功能衰退相关〔17〕。

异常升高的脑铁可以多个方面促进AD的发展：①脑铁超载促进Aβ的分泌；②过量的铁和Aβ结合，促进Aβ的聚集及纤维化；③过量的铁和过磷酸化的Tau蛋白结合，促进的NFT形成；④过量的铁通过Fenton反应将反应活性较低的超氧阴离子(·O2-)和过氧化氢(H2O2)转为反应性强得多的羟自由基(·OH)，使神经元损伤加剧；⑤过量的铁加速缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α唬琀IF-1α)的降解，使神经细胞自我修复能力下降。⑥过量的铁造成神经元细胞周期的再次进入，诱导细胞凋亡的发生；⑦激活的小胶质细胞通过NADPH氧化酶生成大量的自由基，加之AD患者小胶质细胞内铁水平的过负荷，通过Fenton反应导致大量(·OH)的生成，诱发大量炎症介质和神经毒素的释放，加剧脑内炎症反应，并引发血脑屏障的损伤，使血管通透性增加〔18〕。总之，异常增高的脑铁启动机体级联放大机制，最终导致神经元死亡，在AD的发生发展中发挥重要作用。因此，降低增高的脑铁是防治AD的一个有效方法〔19〕。

5.3铝代谢紊乱学说 铝中毒学说：人们很早就注意到铝的神经毒性作用，发现在长期肾透析者，脑内铝含量是正常人的15倍，同时患者出现视觉、记忆、注意力和额叶功能的多发性、联合性障碍。虽然关于铝和AD的关系尚有争议，但越来越多的证据表明在AD过程中有离子稳态改变，铝可以导致AD中Aβ的构象改变。铝还可以在实验动物导致Tau蛋白和Aβ聚集以及在离体和在体情况下诱导神经元凋亡〔20〕。

5.4铜代谢紊乱学说 Cu2+对Aβ的聚集表现出双向的调制作用：在微酸性pH下，诱导Aβ聚集，而在中性及碱性pH下，则强烈抑制Aβ聚集。体外实验显示，在生理pH(7.4)和适当的浓度比(〔Cu2+〕/〔Aβ〕=4附近)条件下，Cu2+对Aβ聚集表现出强烈的抑制效应，并且能够竞争性抑制Zn2+的诱导效应。Cu2+是具有氧化还原活性的金属离子，Aβ可以通过与Cu2+相结合，将Cu2+还原为Cu+，同时将分子氧催化形成过氧化氢，诱导了有害的ROS的过量产生，对AD脑组织显示出显著的氧化损伤〔21〕。

6 内分泌失调学说

越来越多的证据证实雌激素、胰岛素和甲状腺激素等与AD的发病有关〔22〕，但是其机制还不是十分清楚。

6.1雌激素水平下降 女性AD的患病率是男性的115～310倍。除了女性平均寿命较长的原因外，绝经后妇女体内雌激素水平的下降也是AD发病的重要原因。雌激素对中枢神经系统具有广泛的作用，它不仅作用于脑内与生殖相关的神经回路，影响生殖过程；而且还作用于与认知功能相关的神经回路，起神经保护作用，影响学习记忆。大脑也属于雌激素作用的靶组织，在脑内特定区域的神经元有雌激素受体的表达，其分布与AD患者脑内发生病理学改变的部位一致。其作用机制可能为：雌激素直接促进脑内神经细胞轴突、树突的生长和突触的形成，并能促进星形胶质细胞发育，支持神经元功能，对损伤的脑细胞有促进修复的作用；促进Ach，DA，5-HT等神经递质的合成，促进基底前脑核及其投射区胆碱乙酰基转移酶活性增加；忧郁症是由于5-HT缺乏引起的，雌激素能增加5-HT，从而抗抑郁焦虑，改善AD患者情绪反应，提高患者的积极性；雌激素可扩张血管，改善血供；雌激素可直接营养基底前脑胆碱能神经元，起到神经生长因子(NGF)的作用，还有保护海马区神经元的作用；雌激素可抑制ApoE，促使淀粉样蛋白清除。总之，雌激素对AD的作用机制非常复杂，还需要进行大量的基础和临床实验研究。

6.2胰岛素抵抗 葡萄糖耐受不良和2型糖尿病可能是发生痴呆的危险因素〔23〕。胰岛素抵抗导致神经元能量缺乏、氧化应激和代谢损伤，影响突触的可塑性。由于AD患者神经元葡萄糖的利用障碍，神经元处于能量应激状态，故神经元易损伤。

糖原合酶激酶3(GSK-3)具有广泛的细胞调节功能，可抑制糖原合成及葡萄糖转运，促进糖异生并阻碍胰岛素信号转导，抑制胰岛素分泌，从而升高血糖。Aβ在体外能促进GSK-3β的表达，磷酸化Tau蛋白，降低胰岛素降解酶的水平。糖尿病大鼠海马组织内Tau蛋白部分位点磷酸化水平增高，胰岛素信号系统功能低下，从而导致转导途径中GSK-3β活性上调。

7 脂类代谢紊乱学说(脑内胆固醇代谢紊乱学说)

AD发病的脂代谢紊乱学说综合了ApoE遗传风险、Aβ产生和聚集以及淀粉样血管病变等因素，颇为令人关注。血清中的高脂肪和高胆固醇含量均是AD发病的危险因素〔24，25〕。

胆固醇是维持生物膜结构和功能的一种主要成分。大脑是人体内胆固醇含量最高的器官，虽然脑重量则仅占体重的2%，但其胆固醇含量占人体内总量的20%。脑内胆固醇大多以游离状态(非酯化形式)存在，并且大多是在特化的髓鞘膜中。由于髓鞘的极低更新率，实际上髓鞘相关胆固醇基本固定不变。

另外，少量的胆固醇存在于神经元、神经胶质和细胞外脂蛋白，这些胆固醇参与了中枢内的脂类平衡调节。脑内胆固醇的供应是以脂蛋白结合的形式，如高密度脂蛋白(HDL)，对突触的维持和突触可塑性的调节有重要作用。通常认为脑内的胆固醇主要来源于原位自身合成，此结论基于对脑内固醇类结合的氚的示踪研究。另外在脑内只能检测到极小量的与低密度脂蛋白(LDL)颗粒相关的ApoB基因。

高胆固醇增加患AD的风险。血清总胆固醇水平与AD和轻度认知损害患病率呈正性关联；既往血清胆固醇水平升高可增加AD风险达3倍以上；在AD进行性加重期间，脑胆固醇水平先期增加；高胆固醇水平与动脉粥样硬化相关联，而动脉粥样硬化是AD的一种危险因素；高胆固醇饮食增加动物脑的Aβ，而Aβ沉淀是AD的病理特征。

与通常的认识相反，最近的研究表明，少量的血胆固醇可透过血脑屏障进入脑内，脑内胆固醇的平衡也受到外周胆固醇水平的影响。由此可以推测降胆固醇药物和饮食也可能经由影响脑内的胆固醇平衡而成为一种潜在的预防和治疗AD的药物。他汀类药物具有降低细胞膜内游离胆固醇的水平、减少炎症反应、上调α-分泌酶和保护血管内皮细胞等功能，可以降低AD发生的风险。但他汀类能否改善AD的认知功能尚未定论，有待进一步探讨。

8 神经营养因子缺乏(神经递质耗竭学说)

随着AD病程的进展，基底前脑的胆碱能NTF受体数量明显减少，AD和MCI患者脑内脑源性神经营养因子(BDNF)水平也明显降低。动物实验表明，补充BDNF可以维持啮齿类动物神经元存活和突触的正常功能，改善记忆，提示BDNF可用于AD的治疗〔26〕。临床研究也显示，AD患者注射NTF后，其认知功能和脑代谢水平明显改善。

AD患者海马和新皮质的乙酰胆碱(ACh)和胆碱乙酰转移酶(ChAT)显著减少；脑内毒蕈碱型乙酰胆碱受体(mAChR)中的M2受体和烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)显著减少，M1受体虽未明显减少，但功能受损。突触前α7型烟碱型乙酰胆碱受体(α7-nAChR)为记忆过程所必需，其表达也随AD病程的进展逐渐减少。此外，AD患者脑内尚有其他多种神经递质和(或)其受体减少，如5-羟色胺(5-HT)和γ-氨基丁酸(GABA)可减少达50%，生长抑素、去甲肾上腺素以及5-HT受体、谷氨酸受体、生长抑素受体也均减少。胆碱酯酶(AChE)抑制剂可提高ACh水平从而改善部分AD症状，但其疗效随病程的进展而逐渐降低。研究显示，以突触前谷氨酸能神经末梢的α7-nAChR为靶点的激动剂，可调节谷氨酸的释放有效治疗AD。

9 炎症学说

慢性炎症反应是AD发生发展的重要病理改变〔27〕，对脑组织的损伤作用主要与小胶质细胞和星形胶质细胞有关。已发现AD患者脑SP内富含激活的小胶质细胞和星形胶质细胞。小胶质细胞起初能通过吞噬作用降低Aβ水平，但随其活性增强，通过释放趋化因子，启动炎症细胞因子“瀑布样”释放，导致白介素(IL)-1、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α等水平增高，使神经元受损。

AD中Aβ的沉积和局部炎性反应有关。Aβ沉积过程中首先有小胶质细胞活化和星形胶质细胞聚集，随后细胞可以分泌一系列细胞因子和神经毒性产物，导致神经元退行性变和细胞死亡。小胶质细胞能表达糖基化终末产物受体(RAGE)，后者与Aβ结合，能增加细胞因子、谷氨酸和NO的生成，增强神经毒性作用和炎症反应，导致学习记忆能力下降。激活的胶质细胞通过释放炎症急性期的反应产物如α1-抗胰凝乳蛋白酶、α2-巨球蛋白和C反应蛋白等，加重AD。前瞻性研究发现，非甾体类消炎镇痛药可降低AD的发生风险，减缓疾病的进展。其作用机制包括选择性减少Aβ42生成，抑制环氧化酶-2或前列腺素E2受体，刺激小胶质细胞的吞噬作用，激活PPAR-γ。目前还在研究的有，TNF-α和补体阻断剂的促吞噬作用，以期开发更为有效的AD治疗药物。

10 胆碱能损伤学说

中枢神经胆碱能递质是保证学习和记忆正常进行的必要条件。乙酰胆碱(Ach)是一种神经递质，由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰转移酶(ChAT)的催化作用下合成，Ach与其受体(AchR)结合传递神经冲动后，被乙酰胆碱酯酶(AchE)水解成胆碱和乙酸。Ach的含量会随着年龄的增加而下降，正常老人比青年时下降30%，而老年痴呆患者下降更为严重，可达70%～80%。ChAT和AchE活性反映了胆碱能神经元的活性，胆碱能调节大脑皮层和海马中NFG的合成与释放。Aβ沉积会增加AchE，在AD患者的大脑中神经纤维缠结和SP内AchE活性显著升高，造成Ach神经递质的异常。当投射到皮质和海马的Ach减少时，皮质和海马的NFG释放减少，使其营养作用得不到发挥，并进一步导致Aβ的沉积和NFT形成，产生恶性循环的Aβ毒害作用。因此，抑制AchE的活性，对AD症状的缓解，可能起到一定的积极作用。目前，胆碱能假说已逐渐被人们所接受，成为AD发病机制中重要的假说之一，并对AD的治疗有一定指导意义。

11 神经血管学说

神经血管功能对AD的严重程度有重要影响。大部分的AD患者脑皮质和基底节深部白质有不同程度的小血管病变，主要病理改变是大脑皮质及软脑膜的小血管壁的中层和外膜有Aβ沉积，部分患者还存在血脑屏障破坏和大血管粥样硬化。小血管壁Aβ沉积加剧脑血管痉挛，使脑血流量降低，局部能量供应不足。

同时，AD患者周围血管和血脑屏障清除Aβ的能力受损。神经血管解偶联学说认为，Aβ通过血脑屏障的转运障碍主要原因是低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)和糖基化终末产物(AGE)表达异常，从而有可能造成Aβ内外流动失衡。神经血管功能的衰退使神经血管解偶联、血管退化、脑底灌注等，最终影响血管屏障功能，从而导致神经外环境失衡，引起AD。最近的人类脑部影像学研究和动物模型资料表明，脑血管功能障碍先于认知功能障碍和神经退行性改变〔28〕。脑血管血流量的减少可影响和记忆与学习有关蛋白质的合成，并最终导致神经炎性损伤和神经元的死亡〔29〕。神经血管功能的衰退为AD的研究提供了新的角度〔30〕。

12 兴奋性氨基酸毒性学说

兴奋性氨基酸尤其是谷氨酸的兴奋性神经毒性作用越来越受到关注。谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质，生理数量的谷氨酸受体活性是维持正常大脑活动所必需的物质。谷氨酸及谷氨酸受体参与了神经元的兴奋性突触传递，调节多种形式的学习和记忆过程等。

在AD和其他神经退行性改变的疾病中，可以观察到谷氨酸的快速兴奋作用引起神经元细胞膜去极化，氯离子、钠离子及水内流，导致细胞渗透性溶解。谷氨酸的兴奋性反应是通过过量地激活N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，去极化激活膜电位依赖式谷氨酸受体(G1uR)，使钙离子大量内流，细胞内钙超载，激活磷酸肌醇环路，破坏神经元超微结构，使其发生变性死亡。

13 细胞周期重返障碍学说

近来提出了AD发病的细胞周期正常抑制机制障碍，即细胞周期重返障碍学说。在AD各期和MCI均可检测到细胞周期重返异常的标志物，以G1期和S期居多。此阶段DNA的复制可能已完成，出现四倍体的神经元，细胞周期素被激活，但有丝分裂却不能进行。体外培养的大脑皮质细胞给予Aβ后，星形胶质细胞被激活，进而作用于神经元，使已分化的神经元出现细胞周期的紊乱。AD患者脑神经元中细胞周期相关蛋白表达异常，可能与AD神经元的病理改变相关；维持正常细胞周期所需的细胞周期素依赖激酶抑制蛋白也出现结构异常。

14 褪黑素(MT)缺失学说

伴随年龄增加，MT水平降低被认为是脑衰老的一个标志，评估血浆MT浓度可用于区分是正常衰老过程还是病理性相关变化。与年龄相匹配的正常受试者比较，AD患者分泌MT明显减少，衰老过程加速。有研究表明，AD患者脑脊液中MT水平仅为同龄正常对照组的1/5。随着年龄增加，AD患病率升高，但血及脑脊液中MT水平则下降。

MT是迄今发现的最强的内源性自由基清除剂，近年相继报道MT在抗氧化、拮抗自由基、减少Aβ生成、抑制Tau蛋白过度磷酸化等方面发挥重要作用。临床资料也显示：给予AD患者褪黑素补充治疗后，某些患者的认知功能得到改善。

15 神经细胞凋亡学说(线粒体功能紊乱学说)

AD患者脑内神经元线粒体数量减少，多种线粒体酶(如丙酮酸脱氢酶复合体、α酮戊二酸脱氢酶复合体和细胞素C氧化酶等)活性下降。Aβ可使某些线粒体酶尤其是细胞色素C氧化酶活性下降，导致电子转运、ATP生成、氧利用及线粒体膜电位等异常，引起线粒体释放超氧阴离子自由基，后者可转化为过氧化氢，导致氧化应激，释放细胞色素C，进而促使细胞凋亡〔31〕，导致AD发生发展。

16 轴突转运障碍学说

轴突病变和轴突转运障碍与AD的发病密切相关。驱动蛋白超家族的重链蛋白5与驱动蛋白轻链1结合，使Tau蛋白快速顺向转运，形成交联桥维持微管间的空间结构。驱动蛋白可以促使囊泡和线粒体沿着轴突微管向突触末端运动。APP、APP清除酶-1(BAC-1)及早老素-1被顺行转运到突触末端，并释放Aβ和其他蛋白水解衍生物。AD患者转运发生障碍，APP和驱动蛋白积聚于肿胀的轴突，使局部Aβ沉积，神经元发生变性。Aβ的异常聚集又能加重轴突转运障碍，使轴突病变和突触功能障碍更趋明显，并引起Tau蛋白功能异常。

17 突触受损学说

突触受损是AD早期的病理变化之一。MCI患者中即可观察到海马突触数量减少。突触减少与神经元丧失不成比例，而与痴呆的严重程度密切相关。与年龄相关的突触减少主要局限在海马的齿状回〔32〕。脑内注射Aβ可立即诱发突触减少；在经Aβ处理的脑片和存在SP的鼠脑中，突触参与记忆过程的两个重要标记-神经信号的传递和LTP的维持均明显受抑制。

综上所列出的AD的各种学说，各机制之间相互联系，错综复杂，从不同角度对AD的发生进行了解释，各有其有利证据。众说纷纭，迄今尚未有一种完美的理论可以阐释AD的发病机制。除上述机制外，年龄因素、免疫异常〔33〕、病毒感染〔34〕、情绪因素〔35〕、教育水平、头部外伤、用脑减少等在AD的发病环节中也发挥着作用。

随着研究的不断深入，在分子生物学、神经生理学、遗传学、免疫学等多学科知识和物理、化学、计算机等学科技术的支持下，开阔视野，全面把握各学科的研究成果，全面整合不同致病因素间的作用机制，才能更深层次的探索AD的病因和发病机制，在防治AD上逐步取得更大的突破和进展。尽管AD防治道路依然崎岖，但前景光明，随着对AD发病机制认识的不断加深，针对发病过程的关键环节对患者采取相应的干预措施，一定会使AD患者得到有效的治疗。

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