神经系统在肿瘤疾病中的作用及与中医的关系❋

安坤杰，刘淑刚

(河北医科大学第四医院，石家庄 050011)

近年来肿瘤治疗呈现多样化特点，肿瘤个体化治疗成为热门话题，对于肿瘤的研究也从多方面、多角度展开。其中肿瘤和神经是否存在联系，神经系统是否对肿瘤的发生、增殖、转移存在影响，中医药是通过何种途径抗击或调节肿瘤生长的？带着这些问题我们将肿瘤、神经、中医三者关系综述如下。

1 肿瘤与神经的关系

肿瘤发生的部位多位于诸如乳腺、前列腺、胰腺等腺体及消化道等神经分布丰富的部位，以及肿瘤的发生发展似乎与患者的情绪、心理有着丝缕的联系，这些现象引起了人们关于神经系统是否参与肿瘤发生发展的猜想，并进行了多种试验论证。王国华等[1]通过电镜观察人胃癌组织发现相当数量神经肽(SP和M-ENK)免疫组化阳性的末梢神经纤维，它们的分支在癌细胞之间走行，有的呈网状分布；在末梢神经纤维上还有一些串珠状膨体与肿瘤细胞紧密接触，无髓鞘纤维神经末稍与癌细胞可直接接触。吕双红等[2]通过观察贲门腺癌组织发现，神经纤维多分布在肿瘤靠近正常组织处，可观察到神经纤维从周围结缔组织发出，分支深入肿瘤组织中，或从神经纤维束上发出分支进入肿瘤细胞之间[3]，并认为这些神经纤维可能是肿瘤形成后，从周围组织长入肿瘤的。张洪伟[4]也认为，肿瘤组织中神经纤维的分布特征表明，其不是正常组织内所遗留的神经，而是由于胃癌组织的存在而诱发再生的神经纤维。

国外亦有研究说明，肿瘤组织中可能有副交感胆碱能神经支配。如Gustavo E[5]发现，前列腺癌及其癌前病变组织中的神经密度高于其对应的正常组织。Sitohy[6]研究发现，大鼠结肠癌组织中PGP-9.5免疫阳性神经纤维在固有肌层及黏膜下层密度明显增高，神经递质SP和VIP免疫阳性神经纤维在固有肌层密度明显增高，充分说明癌组织中确实存在神经纤维并在结肠癌病理生理过程中发挥调节作用。

近年来有研究发现，神经生长因子对肿瘤的发生发展起到一定作用。Ali Naderi等[7]用神经生长因子(NGF)作用于乳腺癌细胞，不仅可以使其增殖能力提高，还可以抑制癌细胞凋亡。Lagadec C等[8]发现，乳腺癌组织中神经生长因子受体TrkA及磷酸化的TrkA表达水平明显增高。并由此有人认为，NGF/TrkA是一个潜在的乳腺癌治疗靶点[9]，不仅在乳腺癌中，在其他非神经系统肿瘤中，NGF同样具有促进癌细胞增殖和转移的能力。刁冬梅等[10]认为，NGF与TrkA的结合引起的下游信号通路传导途径是NGF刺激胰腺癌细胞增殖与侵袭的重要方式，并通过实验发现低浓度NGF对胰腺癌细胞株增殖的促进作用不明显，NGF浓度为100μg/L时出现明显的细胞增殖，500μg/L对细胞的增殖作用有所下降。且在分化较差或转移性较高的胰腺癌细胞中，Trk-A的表达水平较高，而中等分化细胞中表达水平较低。Zhang Y等[11]发现，在胰腺癌中NGF受体TrkA高表达预后较差，而NGF受体p75NTR高表达预后相对较好，NGF在胰腺癌中是发挥促癌还是抑癌作用取决于这二者表达更趋向于哪一方。并且有人发现，在TrkA高表达的乳腺癌中，当TrkA表达降低到一定的水平时，p75NTR能够诱导乳腺癌细胞凋亡[12]，同时p75NTR也可抑制前列腺癌[13]、膀胱癌[14]、胃癌[15]等肿瘤细胞的增殖。 胡海霞等[16]通过实验发现，NGF在癌旁组织中阳性表达率远低于在胃腺癌组织中的阳性表达率，且NGF的表达与淋巴结转移、神经受浸有关。认为NGF 参与了胃腺癌发生发展的过程，其在胃腺癌组织中的过表达更有利于癌细胞浸润神经。黎培员等[17]通过对26例肝细胞癌研究证实，肝癌组织中NGF在mRNA及蛋白水平的表达高于癌旁组织，NGF主要分布于肝细胞胞质。并得出结论，肝癌患者血清NGF水平明显升高，与肿瘤体积和TNM分级相关，提示NGF在肝癌的发生发展过程中可能发挥一定作用。

有研究表明，NGF对肿瘤血管的生成有一定作用。Park等[18]研究发现，NGF通过增强基质金属蛋白酶2(MMP-2)的表达，增强血管内皮的上皮细胞生长侵袭和索带形成，从而起到促进新生血管形成的作用。VEGF在肿瘤血管生成中起重要作用，近年来对VEGF的研究成为肿瘤治疗的热门话题。NGF可以通过激活TrkA诱导缺氧诱导因子产生，进一步增加VEGF的表达量，从而促进肿瘤血管的生成[19]。Campos等[20]通过对卵巢癌的研究认为，NGF既可以独立作为促血管生成因子发挥作用，也可提高上皮性卵巢癌组织中VEGF的水平。Adriaenssens E[21]通过实验发现，用NGF的中和抗体或者小干扰RNA抑制NGF的生成，可以显著减少乳腺癌的血管生成并抑制肿瘤进展。

越来越多的试验数据说明，神经生长因子及其受体同肿瘤的发生发展及凋亡具有明显相关性。有人推测，神经生长因子及其受体有可能作为乳腺癌[22]、卵巢癌[23]、肝癌[17]、胰腺癌[10]等分子治疗的靶点应用于临床，并具有广阔前景。

同时神经递质在肿瘤组织中也有表达。有研究表明，乙酰胆碱可以促进结肠癌细胞的增殖[24]。Tilan J等[25]也发现，肾上腺素(E)、去甲肾上腺素(NE)及 神经肽Y(NPY)不仅可以直接刺激肿瘤细胞增殖，还可以通过诱导 VEGF 表达促进肿瘤血管生成。一氧化氮、多巴胺、5-羟色胺、P物质等也分别参与了不同肿瘤的发生发展[26]。

神经因素也参与了癌性疼痛的产生。Robert Twycross认为，处于疼痛中的癌症病人表现出“搏斗和逃跑”与植物性神经反应两者的混合；在大多数病人中对持续疼痛的反应是植物神经性的[27]。Mantyh等[28]大鼠骨肉瘤痛动物模型显示，肿瘤进展期间断性剧痛与感觉神经、交感神经生长及其神经瘤样结构形成有关。抗 NGF 治疗可以有效地抑制疼痛发生，还可以降低抗疼痛药物的使用剂量，减少这些药物产生的副作用。

2 中医与神经

中医已经存在上千年，我们不可否认它治疗疾病的有效性，但中医治疗疾病的原理一直在不断地探索中。中医讲究辨证论治，而证有其存在的病理生理学基础，多年来证的实质研究均指向神经-内分泌-免疫网络(NEI)的紊乱[29]。

在中医著名的八纲辨证中，阴阳为总纲，一些学者认为中医的阴阳、气血理论与现代医学的神经-免疫-内分泌系统有很多相似性，两者之间不断相互解释、相互指导，并猜想这也许是中西医理论结合的切入点[30]。林传远[31]将中医阴阳与植物神经系统相结合，交感神经兴奋性相对增强为阴不制阳，副交感神经相对兴奋为阳不制阴，交感和副交感神经兴奋抑制不协调即为阴阳不调。寒、热证也是中医八纲辨证的2个重要方面。从植物神经功能状态可以看出，热证患者的交感神经功能处于兴奋状态，副交感神经功能处于抑制状态[32]。而对于寒证的研究，富宏等[33]通过实验观察植物神经在中医寒热不同证型中的机能状态，虚热状态时交感神经-肾上腺髓质功能活性处于亢盛状态，虚寒证时与正常人相比差别不大。金益强等[34]通过实验检测发现，各实证组血浆去甲肾上腺素、肾上腺素含量增高，植物神经功能失调以交感偏亢为主；各虚证组血浆去甲肾上腺素、肾上腺素含量降低，植物神经功能失调以副交感偏亢为主，并推出结论：血浆去甲肾上腺素、肾上腺素含量和植物神经功能失调可作为中医肝虚实证候辨证辅助实验诊断指标。苏丽雅等[35]通过检测气郁体质和非气郁体质的自主神经功能发现，气郁体质状态下自主神经活性、交感和副交感神经的平衡能力均较差。吴群励等[36]通过观察2型糖尿病患者交感神经皮肤反应与中医证候的关系发现，有自主神经功能损害症状患者的气虚证和阴虚证积分均显著高于无自主神经功能损害症状者。从以上可以看出，中医的证候与现代医学的自主神经系统有着千丝万缕的联系，两者之间有众多的相似之处。

临床上很多中药方剂也是通过神经调节来改善症状治疗疾病的。荆阳等[37]实验证明，拗芎葶合剂就是通过抑制哮喘大鼠NGF的表达，并抑制炎性细胞的分泌来达到治疗哮喘的目的。芍药甘草汤是缓急止痛的经典方剂，张娟等研究发现其镇痛作用可能与抑制脊髓NGF mRNA表达有关[38]。可以看出，中医药对神经尤其是自主神经的调节有很好的干预作用，现在部分临床医生逐渐感觉到中医似乎就是现代医学的自主神经系统。

现实临床中不乏中医药治疗肿瘤有效的病例，创造生命奇迹的案例也时有发生，但中医治疗肿瘤一直饱受诟病，其中机理不明、中医诊疗思路和现代医学较难融和是其主要原因。我们可以尝试猜想中医药是否通过调节人体的自主神经-内分泌系统来改善症状、治疗肿瘤？这需要更多的临床及实验研究去证明，也为我们的科研提供了新的方向。现在有人将肿瘤的中医证候同植物神经及免疫功能进行相关性研究，发现植物神经功能状态可较准确地反映肺癌的寒热虚实状态，而免疫功能则与肺癌虚实关系不大[29]。李连华等[39]应用Wenger植物神经平衡因子分析法观察鼻咽癌中医各型患者正虚邪实的客观指标，得出鼻咽癌中医各型患者大部分呈现副交感神经功能增强或亢进的状态。

神经因素参与了肿瘤的发生发展，中医的作用机理与人体的自主神经系统密不可分，我们有理由相信中医是通过调节自主神经来治疗肿瘤的，从而验证了中医治疗肿瘤的有效性和客观性。同时我们猜想若将现代医学的植物神经引入中医临床辨证能否对肿瘤的治疗现状形成突破？这需要更多的研究去证实。

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