从痰论治脂肪肝机制探讨❋

薛 欣，李海玉，李玉梅，张立石

(中国中医科学院中医基础理论研究所,北京 100700)

脂肪肝病(fatty liver disease，FLD)是指各种原因引起的肝脏脂肪代谢功能发生障碍，脂类物质的动态平衡失调，致使肝细胞内脂肪蓄积过多的一种病理状态。脂肪肝的病变主体在肝小叶，以肝细胞弥漫性脂肪变性为主要病理改变。当肝细胞内脂质蓄积超过肝湿重的5%，或组织学上每单位面积见1/3以上肝细胞脂变时称为脂肪肝[1]。脂肪肝既是一种由多种诱因引起的疾病，同时也是多种肝脏疾病发展中的一种病理过程。随着生活水平的不断提高，生活习惯和饮食结构的改变，胰岛素抵抗及其相关的多元代谢综合征的高发，B超等检查的进步和广泛应用，脂肪肝的患病率逐年升高，检出率日益增高。流行病学资料表明，脂肪肝在一般人群中的患病率为10%～ 16%，在肥胖患者中，脂肪肝的检出率高达38%[2]。近年来，中医药在脂肪肝的证候规律、辨证治疗方法等诸多方面取得了不少进展，尤其是从痰论治方面进行了不少临床、实验研究，现就从痰论治脂肪肝机制进行探讨。

1 从痰论治脂肪肝理论溯源

脂肪肝的起病隐匿，多呈良性经过，症状轻微且无特异性。患者除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征，可伴有体质量超重和(或)内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等异常改变。中医学虽无“脂肪肝”之名，但根据其症状分析，可归属于中医“积证”、“胁痛”、“肥气”、“肝癖”、“痞满”等范畴，历代医家对这些病证的认识对治疗脂肪肝具有重要的指导作用。

《灵枢·百病始生》早有“凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣”，“肠胃之络伤，则血溢于肠外，肠外有寒，汁沫与血相抟，则并合凝聚不得散而积成矣”之说，明确提出积聚的产生与津液、汁沫即痰饮有关，痰饮可与瘀血胶结为患。《难经·五十六难》云：“肝之积，名曰肥气，在左胁下，如覆杯。”说明肝之积块在胁下，其状如覆杯，名曰肥气。唐·杨玄操认为：“肥气者，肥盛也。言肥气聚于右胁下，如覆杯突出，如肉肥盛之状也”，描述了肥胖是“肥气”的易发因素，与脂肪肝的形成相似。朱丹溪强调痰饮在积聚形成中的重要作用并明确指出：“又因食、酒、肉、水、涎、血、气入积，皆因偏爱，停留不散，日久成积块，在中为痰饮，在右为食积，在左为血积(《丹溪手镜》)。”并曰：“气不能作块成聚，块乃有形之物也，痰与食积死血而成也”(《丹溪心法》)。明·李时珍著《本草纲目》曰：“痰涎之为物，随气升降，无处不到……入于肝则留伏蓄聚，而成胁痛干呕。”《类证治裁·积聚论治》指出，肝癖的成因“初由寒气瘀血痰沫交结于肓膜，久而盘踞坚牢，至元气日削，盘踞日深”，治疗上强调理气化痰和益气健脾化痰的重要性：“惟先理其气，气行则脉络通，或先调其中，脾运则积滞化。”《张氏医通》探讨了饮酒所致积聚的治疗，类似于现代医学所谓酒精性脂肪肝：“有饮癖结成块，在胁腹之间，病类积聚，用破块药多不效，此当行其饮，六君子合五苓散最妙，更加旋覆、前胡、枳实、白芍，即海藏五饮汤，若在膜外者，宜导痰汤主之。何以知其饮?其人先曾病瘥，口吐涎沫清水，或素多痰是也，又多饮人结成酒癖，肚腹结块，胀急疼痛，或全身肿满，肌黄食少，宜大七气汤、红酒煎服，腹中似若瘕癖，随气上下，未有定处，二陈加当归、杏仁、桂心、槟榔，名散聚汤。”综上，历代医家从痰浊论治上述病证，对现代从痰治疗脂肪肝具有指导意义。

2 脂肪肝痰证的形成机制

痰作为病理产物，主要由脏腑气化功能失常、饮食及水液代谢失调而产生。痰浊一旦形成和蓄积而不能及时排出，则随气升降、无处不到，继发体内外许多复杂的病变。《杂病源流犀烛·痰饮源流》所说：“其为物，流动不测，故其为害，上至巅顶，下至涌泉，随气升降，周身内外皆到，五脏六腑俱有。”脂肪肝痰证因痰浊蕴结于肝所致，是痰浊蕴结于肝的病变初始阶段，究其机制有如下3方面内容。

2.1 饮食不节，损伤脾胃，脾失健运生痰

脂肪肝痰证的发生与暴饮暴食、嗜食肥甘厚味、嗜饮醇酒、夜间进食等饮食不节关系极为密切。宋·杨士灜《仁斋直指方论》提出：“嗜食生冷煎煿，腥膻鹹鹾，动风乏气等辈皆所致痰。”明·缪希雍《本草经踈》也讲到：“夫痰之生也……饮啖过度，好油面猪脂。”现代研究表明，长期高蛋白及高碳水化合物的摄入量与肝脏炎症程度呈正相关，大量摄食可导致脂质在肝脏过度沉积，从而促进脂肪肝的形成。嗜饮醇酒，亦是脂肪肝痰证形成的重要因素。早在金·刘河间《伤寒六书》一书中就指出：“酒性大热而引冷……不散而成湿，故作痰矣。”《本草纲目》云：“痛饮伤神耗血、损胃之精、生痰动火。”明·王纶《明医杂著》曰：“老痰，饮酒之人有之。”明·张介宾《景岳全书》曰：“饮酒留湿”对其都有明确论述。

饮食不节导致痰浊生成，乃因脾胃受损、脾失健运所致。脾主运化、统血、主升清，脾主运化的功能体现在两个方面：一是运化水谷精微，二是运化水湿。清·喻嘉言说：“中脘之气旺，则水谷之清气上升于肺而灌溉百脉；水谷之浊气下达于大肠，从便溺而消(《寓意草·卷一》)。”脾主运化功能，主要依赖脾气升清和脾阳的温煦和气化作用。而饮食不节则会损伤脾胃，使脾的运化功能受损，不能正常消化饮食和转输水液，导致痰湿内生，蕴结于肝而发本病证。正如《景岳全书·痰饮》所云：“盖痰涎之化，本因水谷，使果脾强胃健如少壮者流，则随食随化，皆成血气，焉得留而为痰。惟其不能尽化，而十留一二，则一二为痰矣：十留三四，则三四为痰矣：甚至十留七八，则但见血气日消，而痰涎日多矣。此其故，正以元气不能运化，愈虚则痰盛也。”因此，《济生方》云：“善摄者，谨于和调，使一食一饮，入于胃中，随消随化，则无滞留之患。”这也说明脂肪肝最有效的治疗是适当限制饮食热量，减轻脾胃负担，逐渐减轻体质量。研究表明，恰当合理的膳食可纠正饱和脂肪酸诱导的胰岛素抵抗，促进脂质代谢与转运。

2.2 情志不畅，肝失条达，水血郁滞成痰

宋·陈言《三因极一病证方论》中说：“七情沮乱，脏气不行，郁而生痰。”明·李梴《医学入门》曰：“为痰为积本七情。”清·李用粹 《证治汇补》曰：“惊恐忧思，痰乃生焉。”明·赵献可《医贯》说:“七情内伤，郁而生痰。”脂肪肝痰证的发生与长期的情志不畅、肝失条达、肝郁气滞成痰密切相关。

肝主疏泄，性喜条达，其疏泄条达之机直接关系到人体气机升降出入和协调关系，这种关系正常就能保持本脏和他脏腑的正常生理活动，从而维持体内水谷精微的消化转运，吸收输布，气血环流，三焦气化，使水液代谢完成。故《素问·五常政大论》曰:“木德周行，阳舒阴布，五化宣平。”长期情志不畅，所愿不随，使肝气郁结，气血津液运行不畅，水液、血液潴留，郁滞生痰，导致本病证的发生。如《读医随笔》所言：“故凡脏腑十一二经之气化，必借肝胆之气鼓午之，方可调畅而不病。凡气结、血凝、痰饮、痞满皆肝气不能舒畅所致也。”其具体机制有如下几个方面。

2.2.1 肝郁气滞生痰 肝主疏泄，有调畅周身气机的功能。《济生方》言：“人之气贵乎顺，顺则津液流通，决无痰饮之患，调摄失宜，气道闭塞，水饮停于胸膈，结而成痰，其为病也，症状非一。”朱丹溪说:“气顺则一身之津液亦随气而顺矣!”若肝郁则气滞，气滞则津液运行障碍。津停湿聚，则成痰饮。故王纶《明医杂著》指出:“气血浊逆，则津液不清，薰蒸成聚而变为痰焉。”

2.2.2 肝郁脾湿生痰 唐宗海《血证论》言：“木之性主于疏泄，食气入胃，全赖肝木之气以疏泄之，而水谷乃化；设肝之清阳不升，则不能疏泄水谷，渗泄中满之证在所不免。”木性曲直，畅达条顺，有升发的特性，故用以类比肝脏喜条达而恶抑郁、疏泄气机的特性和功能，有如五行之木；土性敦厚，生化万物，故以此类比脾脏消化饮食、运送精微、营养全身的功能，有如五行之土。五行之中木克土，说明脾胃消化水谷这一重要功能的发挥，是以肝之疏泄功能正常为条件。如若肝郁不舒则脾失运化，肝郁脾虚水聚湿停则化而为痰。正如李时珍说：“风木太过，来制脾土，气不运化，积滞生痰”；《柳宝诒医案》亦指出：“肝木郁结，侮陷中土……中土为木气所触，则痰浊上泛。”

2.2.3 肝郁化火生痰 肝体阴用阳，以血为体，以气为用。肝气郁结，郁而化火，煎熬津液则为痰。故何梦瑶《医碥》说:“痰本吾身之津液，随气运行。气若和平。津液流布，百骸受其润泽，何致成痰为病?苟气失其清肃而过于热，则津液受邪火煎熬，转为稠浊……斯成痰矣。”

2.2.4 肝郁血瘀生痰 《赤水玄珠》指出：“津液者，血之余，行乎脉外，流遍一身，如天之清露，若血浊气滞，则凝聚为痰，痰乃津液之变，遍身上下，无处不到。”肝主疏泄，具有畅达血行之功。若七情内伤，肝郁不舒则血行不畅，或郁或瘀，皆可导致津停湿聚，化而为痰。津血同源，痰瘀相关，痰瘀可互相转化。痰可因瘀而生，亦可化为瘀，瘀血、痰浊还可兼夹为患，或见瘀血挟痰，或见痰挟瘀血。如《医述》引罗赤诚所论“如先因伤血，血逆则气滞，气滞则生痰，与血相聚，名曰瘀血挟痰。”

2.3 劳逸失度，脾肾受损，水液不化成痰

适度劳作益于气血流通，筋骨强劲，体质增强。而“久视伤血，久卧伤气，久坐伤肉，久立伤骨，久行伤筋”；“形体劳逸则为脾病……脾既病则胃不能独行津液，故亦从而病焉”。过劳与贪逸可作为致病因素导致疾病的发生。脂肪肝痰证的形成与劳逸失度、脾肾受损、水液不化成痰密切相关。

陆九芝在《逸病解》中提到：“逸乃逸豫，安逸所生病，与劳相反。”同时指出“逸之病，脾病也。”《诸病源候论》提出：“劳伤之人，脾胃虚弱，不能克消水浆，故有痰饮也。”劳逸失度，脾先受损，津液输布有赖于脾之运化，脾气虚弱，运化失职，则水湿内停，痰浊内生，肝脉受阻，肝气不舒，发为“肝积”。另一方面，随着人们工作生活节奏的加快、劳神过度，人体脏腑功能受损，日久肾之精气耗损而致肾虚，肾虚及脾，脾虚生痰，最终痰浊滞肝亦发为此病。

3 脂肪肝从痰治疗的机制

3.1 脂肪肝的西医学发病机制

现代医学对脂肪肝的发病机制尚未明确。脂肪肝是由于脂肪酸的摄入与合成及其氧化、输出间的失衡，而造成脂质在肝细胞内潴留。脂肪肝发病的相关因素，包括肝脏脂质代谢障碍、胰岛素抵抗、细胞色素P450 2E1和细胞色素P450 4A的作用、氧应激和脂质过氧化反应、免疫反应、遗传因素等。目前较为公认的脂肪肝发病机制是1998年Day等[3]提出的“二次打击”学说。“初次打击”主要是胰岛素抵抗(IR)和脂质代谢紊乱所导致的肝脏脂质贮积，形成单纯性脂肪肝是各种原因引起肝脂肪变性的共同机制，为进一步的脂质过氧化反应提供反应基质；“二次打击”为氧化应激、脂质过氧化、炎症性细胞因子的释放及线粒体功能异常等因素引起的脂肪性肝炎，炎症反应的持续存在引发炎症-坏死循环，形成脂肪性肝纤维化或肝硬化。“二次打击”学说其实质就是肝脏内脂质代谢的紊乱导致各种病理产物的积聚和产生的链锁效应，从而引起脂肪肝的发生发展过程。

研究表明，造成“初次打击”的肝细胞脂质沉积的机制有：①IR引起的脂肪动员导致输入肝脏的游离脂肪酸过多并转化为甘油三酯(TG)；②肝细胞合成脂肪酸增加或从碳水化合物转化为TG增多；③肝细胞线粒体B氧化功能异常，脂肪酸在肝细胞线粒体内氧化利用、降解减少；④肝细胞中三酰甘油(甘油三酯)与载脂蛋白B(ApoB)结合成低密度脂蛋白减少或分泌障碍,引起TG输出减少[4，5]。

3.2 从痰治疗脂肪肝的机理

从痰治疗脂肪肝的临床报道较多，然而机理研究并不多见，主要有以下几个方面。

3.2.1 调节脂质代谢紊乱 高翔[6]等用祛痰活血汤有效逆转非酒精性脂肪肝大鼠肝组织脂肪变性程度，改善肝功能、血脂等血液生化指标，具有调节脂质代谢紊乱作用。洪淑英[7]等以健脾活血化痰法治疗脂肪肝，其作用机制可能是通过有效降低脂肪肝大鼠血脂TC及LDL的含量，从而减少肝脏对游离脂肪酸的吸收；有效清除肝脏内堆积的甘油三脂，使人体内脂质代谢恢复正常，从而减少游离脂肪酸对肝脏的细胞毒性作用，改善肝脏血供，减少肝脏脂质过氧化，发挥降脂保肝的作用。

3.2.2 改善胰岛素抵抗 二陈汤能改善糖尿病并发脂肪肝大鼠的血糖、血脂水平、胰岛素抵抗状况及肝功能指标。胡智阗[8]等研究表明，二陈汤可一定程度阻止非酒精性脂肪肝中IR 的形成。叶放[9]等研究表明，化痰祛浊方(由泽泻、莱菔子、大黄、荷叶等组成)可促进脂质代谢，改善胰岛素及瘦素抵抗，明显抑制脂肪肝形成。

3.2.3 减轻氧化应激与脂质过氧化 刘树军[10]等研究表明，二陈汤不仅能够改善高脂血症状态，也能降低CYP2E1活性，防治因此而导致的过氧化损伤过程，从多方面治疗非酒精性脂肪肝。疏肝健脾、消痰化瘀的脂肝泰胶囊实验研究[11]表明，可显著提高大鼠SOD、CAT活性，降低MDA含量，提示该药物能够清除自由基，提高机体抗氧化能力。李进[12]等研究化痰利湿、活血化瘀法对肥胖性脂肪肝大鼠游离脂肪酸和脂质过氧化的影响，化痰利湿、活血化瘀法能降低血清游离脂肪酸的含量，提高抗氧化能力，减轻脂质过氧化损伤。唐瑛[13]等用以化痰祛瘀为主的肝脂片(山楂、荷叶等)治疗大鼠脂肪肝，能显著提高肝组织中SOD、GSH和VitE含量，降低氧自由基代谢产物MDA的含量，发挥抗脂肪肝作用。

3.2.4 减轻炎症反应及提高肝细胞的分裂增殖 从痰治疗脂肪肝具有减轻炎症反应及提高肝细胞分裂增殖的作用。肖剑[14]等祛痰活血汤能降低肝组织NF-κB表达的作用，有效逆转非酒精性脂肪肝大鼠肝组织脂肪变性程度。脂肝泰胶囊[15]可以通过抑制枯否式细胞的过度活化，降低血清及肝组织TNFα含量，控制炎症反应，发挥抗脂肪肝作用。另外，脂肝泰胶囊具有促进修复、抗肝损伤的作用，通过加速肝细胞的合成及分裂增殖，减轻高脂血症性脂肪肝大鼠的脂肪肝脂变程度。流式细胞结果表明，脂肝泰胶囊组G0/1期细胞比率降低，而S期、G2/M期细胞比率和PI指数均明显升高。

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