胶质瘤干细胞的研究进展

杨露 孙宏伟 柳星 秦宝丽

胶质瘤干细胞的研究进展

杨露 孙宏伟 柳星 秦宝丽

神经胶质瘤是中枢神经系统肿瘤中最常见的、发病率最高的原发性恶性肿瘤, 严重威胁人类健康。随着研究的不断深入, 人们对胶质瘤也有了更深刻的认识。本文对胶质瘤干细胞理论的研究进展及其对临床实际工作的重要指导意义进行综述。

神经胶质瘤;胶质瘤干细胞;神经干细胞

胶质瘤干细胞(glioma stem cell, GSCs)具有自我更新、无限增殖和多向分化潜能等特性。近年来GSCs的发现、成功分离并证实其存在是对胶质瘤研究的重大突破, 其对胶质瘤的形成、生长、浸润、转移、复发及治疗敏感性起决定性作用［1］, 同时也为提出更有针对性的治疗措施提供了新的思路。

1 胶质瘤干细胞概念的提出

Reya等［2］研究发现, 在多种实体瘤中均有极少数干细胞样细胞, 具有无限增殖、自我更新、多向分化的潜能及高致瘤性, 这种干细胞样细胞被称为肿瘤干细胞(cancer stem cell, CSC)。肿瘤细胞中大多数失去自我更新和增殖能力之后会凋亡, 极少部分细胞为肿瘤干细胞, 能够导致肿瘤及引起肿瘤治疗后复发, 被称为肿瘤干细胞。随着研究的不断深入,越来越多的学者成功地从脑胶瘤组织中分离出了极少量的,但具有干细胞特性的脑胶质瘤干细胞, 它们在脑胶质瘤的生长、浸润、转移与复发过程中起着关键的作用。

2 胶质瘤干细胞的生物学特性

2.1 培养条件下的生长特性 在神经干细胞的培养条件下, Singh等［3］研究报道, 以CD133为标志物, 在不同类型的脑胶质瘤组织中分离出胶质瘤干细胞, 并进行体外培养。胶质瘤干细胞在含有生长因子的无血清条件下, 呈悬浮样生长。研究发现, 在无血清条件下, 胶质瘤干细胞可以维持自我更新和增殖而不分化, 随着培养时间的延长可见分化程度不同的细胞形态, 另外经过一定时间分化后, 总有一部分细胞返回到聚集成团、呈悬浮生长的干细胞状态。

2.2 胶质瘤干细胞的分化 许多学者从脑胶质瘤组织中成功分离出胶质瘤干细胞, 并将其种在有免疫缺陷的动物体内,形成肿瘤, 并且形成的肿瘤和脑肿瘤干细胞来源肿瘤的表型是一致。Singh等研究发现, 应用CD133免疫磁珠法分离得到的CD133-和CD133+细胞, 接种在免疫缺陷的小鼠脑中,比较发现, CD133+瘤细胞具有很强的致瘤能力, 在小鼠体内仅移植100个就可以导致肿瘤产生;而CD133-细胞却无致瘤能力, 移植105个仍不能导致肿瘤产生。因此认为, 只有未分化的胶质瘤干细胞(CD133+细胞)才具有致瘤性。然而Inagaki等［4］学者在研中发现, CD133-细胞也具有致瘤性,只是其致瘤率低而已。当在无血清培养基中培养的情况下, CD133-细胞也可以像CD133+细胞呈球状生长, 但是球的数量少, 说明胶质瘤干细胞中的CD133-细胞仍保留肿瘤细胞分化抑制的特性［5］, 能逆分化到干细胞阶段。

2.3 耐药性 Shervingtom等［6］研究发现, 在人脑胶质瘤与正常脑组织中均发现CD133和耐药基因(MDR1和BCL-2)的表达。胶质瘤耐药机制是复杂的, 包括多药耐药、胶质瘤干细胞、抗凋亡基因等, 从而使胶质瘤在经过放化疗后仍高复发, 了解其耐药机制为制定针对性治疗提供了新思路。Liu等［7］发现, CD133+细胞的MGMT表达水平显著高于CD133-细胞;胶质瘤干细胞的耐药性还可能与其高度表达、Bcl-2基因家族的抗凋亡基因有关。因此, 针对参与胶质瘤干细胞耐药性的各个环节进行干预, 可以减少甚至恢复肿瘤细胞对化疗的敏感性, 逆转其耐药性。

2.4 放射抗拒性 Bao等［8］研究发现, 胶质瘤干细胞与胶质瘤的放射抗拒性有关。胶质瘤放射抗拒性最主要的机制与损伤DNA的修复有关, 胶质瘤干细胞能够预先激活损伤修复机制, 从而使其免受放射的影响。细胞中DNA损伤调定点［9］,其应答能激活胶质瘤干细胞启动自发修复损伤DNA的ATM信号转导通路, 诱导细胞周期阻滞, 使损伤的DNA得到及时修复, 保持基因完整性。GSC放射抗拒性不仅与DNA的修复能力相关, 而且与细胞周期调控、凋亡和增殖的信号传导通路改变等相关。

3 胶质瘤干细胞学说的临床意义

GSC概念的提出使人们重新认识了胶质瘤的发生发展机制, CSC虽然只占全部脑胶质瘤细胞的极少数, 但它却是脑胶质瘤形成和复发的最根本原因。CSCs通过维持自我更新、增殖和分化间的平衡维持肿瘤生长, 表现为胶质瘤的生长、转移速度和侵袭能力。所以, CSCs的性质对于肿瘤恶性程度的高低起决定性作用［10］。

临床上治疗脑胶质瘤的主要措施包括手术、放疗、化疗及生物治疗等, 但疗效欠佳［11］。目前, 正在尝试将传统的针对全部胶质瘤细胞的治疗策略转移到以GSCs为靶点的治疗, 针对GSCs的靶向治疗已经成为国内外研究的热点。Eyler等［12］发现肿瘤干细胞对Akt抑制剂极其敏感, Akt抑制剂可以降低所有胶质瘤细胞的生物学活性, 降低胶质瘤细胞的转移和侵袭能力。因此, Akt抑制剂可作为治疗胶质瘤的新方法。所以只有争取尽早发现体内的GSCs, 做到早期诊断, 并在发现后采取针对GSCs的特异性靶向治疗, 才能彻底征服人脑胶质瘤。

4 问题与展望

对胶质瘤干细胞理论的研究为胶质瘤的治疗带来突破性进展。然而就目前研究成果而言, 对GSCs的理解尚不成熟。目前胶质瘤干细胞自我更新、无限增殖、多向分化及其致瘤能力的分子机制尚未明确, 对于放化疗抗拒性及复发的内在调控过程机制也不甚明了。但随着研究的逐步加深, 对胶质瘤干细胞理论体系的认识必将逐步完善, 寻找出新型、高效、特异性的针对GCSs的靶向治疗方法, 将为根治脑胶质瘤带来希望。

［1］ Binello E, Germano IM. Targeting glioma stem cells: a novel framework for brain tumors.Cancer Sci, 2011:102(11):1958-1966.

［2］ Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, et al. Stem cells, cancer, and cancer stem cells.Nature, 2001, 414(6859): 105-111.

［3］ Singh SK, Clarke ID, Terasaki M, et al. Identification of a cance stem cell in human brain tumors.Cancer Res, 2003, 63(18): 582l-5828．

［4］ Inagaki A, Soeda A, Oka N, et al. Long-term maintenance of brain tumor stem cell properties under at non-adherent and adherent culture Conditions. Biochem Biophys Res Commun, 2007 , 361(3):586-592.

［5］ Zhang QB, Ji XY, Huang Q, et al. Differentiation profile of brain tumor stem cells: a comparative study with neural stem cells.Cell Research, 2006, l6(12): 909-9l5.

［6］ Shervington A, Lu C. Expression of multidrug resistance genes in normal and cancer stem cells.Cancer Invest, 2008, 26(5): 535-542.［7］ Liu G, Yuan X, Zeng Z, et al. Analysis of gene expression and chemoresistance of CD133+ cancer stem cells in glioblastoma. Mol Cancer, 2006, 5(1):67.

［8］ Bao S, Wu Q, McLendon RE, et al. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Nature, 2006, 444(7120): 756-760.

［9］ Niida H. Nakanishi M. DNA damage checkpoints in mammals. Mutagenesis, 2006, 21(l):3-9.

［10］ Bovenberg MS, Degeling MH, Tannous BA. Advances in stem cell therapy against gliomas. Trends Mol Med., 2013, 19(5):281-291.

［11］ Martin-Villalba A, Okuducu AF, von Deimling A.The evolution of our understanding on glioma. Brain Pathology, 2008, 18(3):455-463.

［12］ Eyler CE, Foo WC, LaFiura KM, et al. Brain cancer stem cells display preferential sensitivity to Akt inhibition. Stem Cells, 2008 , 26(12):3027-3036.

Research progress of glioma stem cell.

YANG Lu, SUN Hong-wei, LIU Xing, et al.
Dalian Medical University, Dalian 116044, China

Gliomas are the most common tumors of the central nervous system tumors. As the serious threat to human health, it is also the highest incidence of primary malignant tumor. With the numbers of the study, people have a deeper understanding of gliomas, and propose the concept of glioma stem cell(glioma stem cell, GSC). In this paper, the research progress of glioma stem cell theory and the important guiding significance for clinical practice are reviewed.

Gliomas; Glioma stell cell; Neural stem cell