临床药师参与治疗左旋门冬酰胺酶致白血病儿童血糖升高药学实践

孙建明，李惠英，任丹阳

(昆明医科大学附属儿童医院药剂科，云南 昆明 650034)

左旋门冬酰胺酶(L-Asp)能抑制多种肿瘤细胞的生长，随着敏感肿瘤的遴选和化学治疗(简称化疗)方案的不断改进，包含L-Asp 的联合化疗方案在儿童急性淋巴细胞性白血病(ALL)的治疗中占主导地位，主要应用于诱导缓解治疗阶段和强化治疗阶段[1]，但因其可引起严重不良反应(如药物相关性高血糖、肝损害、酮症酸中毒、坏死性胰腺炎等)，在一定程度上限制了L-Asp的临床应用。据报道，L-Asp 联合化疗期间药物性高血糖发生率为10% ～20%[2-3]，若不及时干预，可导致严重后果，甚至危及患者生命。我院临床药师充分发挥药学专长，多次积极参与L-Asp不良反应的处理，优化治疗方案，并有针对性地对患儿家长进行用药教育。现对我院临床药师参与2 例使用L-Asp 致白血病儿童血糖升高的药学实践进行总结和分析，探讨临床药师在药物治疗中的积极作用。

1 病例资料

病例1，患儿，男，10 岁，32 kg，于4 d 前无明显诱因出现发热，热峰39 ℃，伴面色苍白，乏力，偶咳、不剧，腹胀，鼻衄1 次，余正常。门诊查血常规示白细胞(WBC)5.06×109/L，血红蛋白(Hb)73 g/L，血小板计数(Plt)40×109/L，于2013 年4 月19 日门诊以“急性白血病可能”收住院。平素体健，否认有家族史、食物及药物过敏史。2013 年4 月28 日，免疫分型结果符合急性B 淋巴细胞白血病。确诊为急性淋巴细胞白血病，给予VDLA 方案，即长春新碱(VCR)1.6 mg 静脉注射，每日1 次;柔红霉素(DNR)27 mg 静脉注射，每日1 次;左旋门冬酰胺酶5 500 kU 静脉注射，每日1 次;地塞米松2.25 mg 口服，每日3 次。化疗前常规检查血常规、肝肾功能、凝血功能、血淀粉酶、血糖、尿糖、心电图均正常。治疗12 d 后，患儿出现葡萄糖升高(33.6 mmol/L)，考虑可能与应用L-Asp 及激素有关。暂停L-Asp 注射并减少三分之一激素剂量，同时予饮食控制和胰岛素(RI)治疗，连续监测三餐前和临睡前血糖，在血糖连续监测5 次均低于6.7 mmol/L 后，继续静脉注射L-Asp。

病例2，患儿，男，5 岁，23 kg，于2 个月前确诊为急性淋巴细胞白血病中危，按CCLG-2008 方案化疗，今为再次化疗入院。采用VDLP 方案，即地塞米松每日6mg/m2，口服，每日3 次，第8 ～29 天，7 d 内减量;长春新碱每次1.5 mg /m2(≤2 mg)，第8，15，22，29 天;柔红霉素25 mg/m2，第8，15 天;L-Asp 5 000 U/m2，第8，10，12，14，16，18，20，22 天。化疗前常规检查血常规、肝肾功能、凝血功能、血淀粉酶、血糖、尿糖、心电图均正常。治疗10 d 后，患儿出现血糖升高(26.6 mmol/L)，考虑可能与应用L-Asp 及激素有关。暂停L-Asp 注射并减少三分之一激素剂量，同时给予饮食控制和胰岛素治疗，连续监测三餐前和临睡前血糖，在血糖连续监测4 次均低于6.7 mmol/L 后继续L-Asp 注射。

2 治疗方案分析

患儿出现不良反应后，临床药师和医师一起分析患儿病情，制订治疗方案。2 例患儿既往血糖均正常，在L-Asp 给药期间未给予化疗方案以外的其他化疗药物，化疗前常规检查血糖、尿糖均正常。考虑2 例葡萄糖升高症与使用L-Asp 有关。

药师分析，L-Asp 化疗引起高血糖的原因:L-Asp 影响胰岛素的合成与释放;L-Asp 激发特异性免疫反应;应用L-Asp 后体内胰岛素受体水平下降及胰岛素与受体结合下降等。在L-Asp与其他药物联合应用时，其他药物对药物性高血糖的发生也有一定作用，如糖皮质激素也可引起药物性高血糖，长春新碱和柔红霉素等有加剧血糖升高的程度等[2-4]。故药师建议暂停L-Asp，激素减量，控制饮食，给予胰岛素治疗。临床医师采纳药师意见，2 例患儿在药师的指导下给予相应治疗后，症状缓解。

3 讨论

L-Asp 是酰胺基水解酶，是一种广泛用于儿童ALL 治疗的酶类药物。其抗白血病机制为:门冬酰胺(Asn)是蛋白质合成的重要氨基酸之一，人体正常细胞能自身合成门冬酰胺，满足细胞蛋白质合成的需要。而某些恶性肿瘤细胞(如ALL 细胞)就必须从细胞外、血液循环中摄取门冬酰胺。利用肿瘤细胞这一弱点，通过L-Asp 催化分解而耗竭血液中的门冬酰胺，即达到选择性“饿死”肿瘤细胞的目的[5]。而L-Asp 是一种治疗指数窄、毒性十分大的药物，除对于蛋白质和脂质的代谢产生不利的影响之外，还会对人体内另一种重要的能量物质-糖的代谢产生不良影响，其中最主要的就是引起血糖异常升高，引发糖尿病[6]。本研究中的2例患儿出现高血糖，予暂停用或减量应用L-Asp，减少联合化疗中的皮质激素用量，并予糖尿病饮食及胰岛素控制血糖，10 d 左右血糖得到控制，停用胰岛素。L-Asp 致继发性高血糖临床表现个体差异大，程度不一，有的仅出现一过性高血糖，停药后自愈，无后遗症;患者发生一过性高血糖后，在严密监测及胰岛素控制下，可继续按计划完成L-Asp 的治疗[7]。

临床药师应发挥药学专业作用，做好药学服务。在药物治疗过程中，临床药师与医师密切合作，利用自身药学知识，协助医师尽早识别药品不良反应，提供有效的解救方法，对患者进行用药，减低药物对患者的不良危害。本研究中的2 例患儿在用药过程中，药师提示医师，L-Asp 能损害胰腺实质，抑制胰岛素的合成而导致血糖升高及糖尿病，并结合患儿年龄，建议暂停L-Asp，激素减量，控制饮食，给予胰岛素治疗，指导患儿家长给予清淡、低脂、低糖饮食，最终有效控制了患儿的临床症状，减轻了不良反应，保证了化疗方案顺利完成。

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