左心耳介入封堵预防非瓣膜病性心房颤动患者卒中的临床应用进展
2014-01-25刘俊综述李劲宏方丕华审校
刘俊综述，李劲宏、方丕华审校
左心耳介入封堵预防非瓣膜病性心房颤动患者卒中的临床应用进展
刘俊综述，李劲宏、方丕华审校
大多数非瓣膜病性心房颤动（房颤）患者需要长期口服抗凝药物（OAC），以有效降低血栓形成与卒中风险。然而在临床实践中，许多患者因各种因素不能或不愿长期OAC治疗。由于非瓣膜病性房颤患者90%的左房血栓发生在左心耳内，因此通过介入封堵左心耳的方法“堵住”栓子形成的根源，可预防栓塞与卒中发生。从基础动物试验到临床试验，大量的研究结果不断地验证着各种不同封堵方法的安全性和有效性。然而，介入术后残腔形成、围手术期抗栓方案等问题尚需研究。目前仍需谨慎把握左心耳封堵介入治疗适应证。
左心耳封堵；心房颤动；卒中
心房颤动（房颤）患者心房内易形成血栓，栓子脱落可引起脑卒中等外周血管栓塞症，因此预防血栓形成是房颤治疗的主要目的之一。房颤患者长期口服华发林等抗凝药物能够有效降低血栓形成与卒中风险。然而在临床实践中许多患者因合并存在增加出血风险的疾病或因禁忌证等各种因素不能或不愿长期应用口服抗凝药物（OAC）治疗。非瓣膜病性房颤患者90%的左房血栓位于左心耳内。外科手术切除左心耳后脑卒中发生率大大降低，但仅仅适用于需要同时进行心外科手术的少数房颤患者。因此，临床医生设想通过介入封堵左心耳的方法“堵住”栓子形成的根源，预防栓塞与卒中发生。近年来，大量临床试验进一步证实了这种设想的可行性、安全性和有效性。
1 左心耳封堵预防血栓栓塞的合理性
房颤患者心房内血栓分布特点与是否合并瓣膜疾病有关。瓣膜性心脏病患者50%血栓发生在左心房内，而非瓣膜性心脏病患者近90%血栓发生在左心耳内[1]。因此，左心耳是非瓣膜病性房颤患者血栓形成的主要部位。外科左心耳切除研究（LAAOS）发现房颤患者进行冠状动脉旁路移植术中同时切除左心耳术后1年内卒中发生率为3.9%，而未切除左心耳患者的卒中发生率为12%[2]。这提示“无左心耳无卒中”。但是，外科切除左心耳的方法仅仅适合并存其他心外科手术适应证的小部分房颤患者，大多数房颤患者仍需长期OAC治疗。然而，临床实践中仍有很多患者因各种因素不能长期坚持OAC治疗。例如合并消化道出血、脑出血、肿瘤、血友病等。部分患者甚至在OAC有效治疗下仍反复发生脑栓塞。因此，通过介入途径将左心耳封堵后可能会降低这些患者的卒中风险。
2 左心耳封堵器械与技术
左心耳介入封堵的方法较多，包括经心内膜房间隔穿刺途径释放封堵器、左心耳黏胶封闭[3]、经皮心外膜左心耳结扎[4]和内外膜杂交左心耳结扎（LARIAT）[5]等。目前临床应用最多的是经房间隔穿刺途径释放封堵器，包括波士顿科技公司Watchman封堵器和圣尤达公司的Amplatzer Cardiac Plug（ACP）封堵器。Watchman封堵器是镍钛合金的金属网状结构，金属网末端10个锚状结构可将封堵器固定在左心耳近口部。Watchman封堵器直径规格为21～33 mm。ACP封堵器由144根镍钛合金编织缠绕而成，远端呈叶状结构和近端呈圆盘状结构，形态类似房间隔封堵器。依靠近远端叶盘之间的张力将封堵器卡在左心耳的口部“腰”上。叶上12根反向锚钩起固定作用。直径规格为16～30 mm，圆盘直径规格为20～36 mm，“腰部”可延展长度超过10 mm。两种封堵器的心房侧（Watchman支架近端表面/ACP圆盘间）均为聚乙烯对苯二酸酯纤维帽，该纤维帽可滤过10 nm以上微小血栓。在术后愈合过程中，纤维组织沉积在纤维帽上，内皮迁移逐渐覆盖整个封堵器心房面。
介入封堵治疗前需要进行经食管超声心动图（TEE）检查。其目的为：①确认左心房、左心耳等心腔内无血栓。②评估左心耳形态，包括口部大小和形态、分叶的数量和位置、左心耳的深度和梳状肌特征。通过测量左心耳口部直径和封堵器附着区宽度，以判断是否适合进行左心耳介入封堵治疗。
介入封堵手术常常在静脉全麻下进行。以Watchman封堵器为例，经皮股静脉途径行房间隔穿刺后更换封堵器专用房间隔长鞘送至左心耳口部。通过左心耳造影和TEE不同断面扫描分别测量左心耳口部内径最大值。将预载在专用输送鞘管的封堵器经房间隔长鞘送至左心耳内。保持封堵器远端位置相对固定的情况下回撤输送长鞘和房间隔长鞘，逐渐预释放封堵器。预释放成功后再次经输送长鞘行左心耳造影和TEE不同断面扫描，观察有无血栓形成和左心耳腔封闭情况。一旦满足封堵器释放标准，逆时针旋转连接封堵器尾端的螺旋杆，即可完全释放封堵器。
3 左心耳封堵治疗的循证医学证据
2002年动物实验首次证实采用介入途径进行左心耳封堵的可行性[6]。术后1月内90%犬封堵器心房面内皮化，术后3月全部完全内皮化愈合;而脑、肾脏和脾脏未见栓塞或梗死发生。2005年第一个人体左心耳封堵治疗可行性研究（PLAATO）结果公布[7]。该试验为前瞻、非随机、多中心研究入选患者均有≥1种卒中危险因素和≥1种OAC禁忌证。观察的主要不良事件（MAEs）为术后1月内发生的卒中、心源性或神经源性死亡、心肌梗死和介入相关的心血管外科手术。111例患者介入封堵手术治疗成功率为97.3%。术后1个月和6个月TEE检查均未见血栓形成。在平均9.8个月随访期内发生2例发生卒中，1例患者因心外科手术在院内发生神经源性死亡，3例因心包填塞需要行开胸手术，MAEs发生率为6.3%。
2007年采用Watchman封堵器进行左心耳封堵治疗的初期应用结果公布[8]。入选的75例患者CHADS2积分均≥1分，介入封堵成功率88%。TEE随访显示术后45天93%患者愈合良好，并停止服用华发林;术后6个月仅有4例发生器械栓塞，再次OAC治疗后缓解。2例发生短暂性脑缺血发作（TIA），2例死亡患者尸检结果显示封堵器表面完全心内膜化提示死亡均与封堵治疗无关。平均随访2年后无卒中事件发生。
2009年首次比较左心耳介入封堵与标准长期口服华法林预防房颤患者卒中有效性（卒中、心血管死亡和系统性栓塞等联合终点）和安全性（大出血、心包积液、器械栓塞等并发症）的PROTECT AF试验结果公布[9]。707例房颤患者2：1随机分配到介入封堵组和华法林标准治疗组。平均随访1.5年结果显示：有效性的联合终点事件发生率介入组低于华法林组（3% vs 4.9%），安全性的联合终点事件发生率为介入组稍高于华法林组（7.4%vs 4.4%）。由于介入治疗引起心包积液导致介入组安全性终点事件发生率高于华法林组，但是在卒中等有效性终点事件发生率低于华法林组。而且，介入治疗成功患者术后45天TEE随访无血栓者（85.5%）均停止OAC。因此，PROTECT AF试验结果证实采用左心耳封堵可作为需要长期OAC治疗的非瓣膜病性房颤患者卒中预防的替代治疗。同年，PLAATO试验长期随访结果公布[10]，5年随访中TIA/卒中发生率为3.8%/年，低于预期发生率（6.6%/年）。
2011年欧洲国家应用ACP封堵治疗的安全性结果公布[11]。ACP封堵器植入成功率为96%，严重并发症为7.0%（3例TIA，2例器械栓塞，5例中大量心包积液）。而后公布的PROTECT AF试验（542例）和CAP注册登记（460例）结果显示随着介入操作经验的积累手术并发症逐渐从7.7%下降到3.7%，严重的心包积液发生率降至2.2%，操作相关的卒中发生率降至0%[12]。而更大样本（1273例）随访观察研究事后分析显示与持续华法林治疗相比，左心耳封堵能降低1.73%～4.97%不良事件率，对既往有脑卒中患者而言“净”效益可达4.3%～8.6%[13]。
2012年亚太区国家应用ACP封堵治疗的随访结果公布[14]。20例房颤患者介入封堵手术成功率为95%。平均12月的随访期内TEE检查提示所有患者均为完全封堵，无器械相关血栓形成，无卒中或死亡事件发生。
2013年多中心、前瞻、非随机试验（ASAP研究）评估了Watchman封堵器的安全性和有效性[15]。入选150例房颤患者（CHADS2积分≥1分），其中93%因出血或出血倾向而不适合长期华法林治疗，Watchman封堵器手术成功率为94.7%。在平均14.4个月随访期内并发症发生率为8.7%，全因卒中或全身系统性栓塞发生率为2.3%，而预期卒中发生率为7.3%。另一项多中心研究也评估了ACP封堵器的安全性和有效性[16]。52例存在OAC禁忌证的房颤患者，介入手术成功率为98.1%，严重并发症发生率为3.8%。平均随访20个月内死亡、卒中、全身系统性栓塞、心包积液和大出血的发生率分别为5.8%、1.9%、0%、1.9%、1.9%。值得注意的是，该研究中术后抗栓治疗首次采用阿司匹林+氯吡格雷双联抗栓治疗1～3个月后单一阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治疗。与此同时，POTECT AF试验2.3年随访结果再次证实左心耳封堵治疗预防卒中效果不亚于长期华法林抗凝治疗[17]，且生活质量明显改善[18]。
4 目前的主要问题
由于Watchman封堵器释放后内径仅为规格直径的80%～92%，且从设计形态上推测其术后残腔的发生率可能高于ACP封堵器[14]，然而临床实践中两种封堵器均可见残腔的报道[16,19]。左心耳残腔是指在术中或术后随访期内TEE发现在左心耳与封堵器周围可探及射流样信号。根据射流宽度大小可将残腔分为5级[10]。1级为严重泄露，可见多个射流信号；2级为中度遗漏，射流宽度＞3 mm；3级为轻度泄露，射流宽度1～3 mm；4级为微量泄露，射流宽度＜1 mm；5级为无泄露。残腔的形成与多种因素有关：①术中残腔形成与封堵器大小选择有关。例如：左心耳口部直径与左心房容积正相关[20]，术前禁食可能因容量下降造成术中TEE测量左心耳口部直径小于术前。术中X线法和TEE方法不一致导致X线法测量值常常大于TEE法测量值[19]。尽管封堵器说明书认为术中残腔＜5 mm是可以接受的结果[21]，但是目前倾向于残腔＜3 mm后才能完全释放封堵器。②术后残腔发生率与随访时间有关。一项单中心研究发现残腔发生率随着时间延长而增加，术中、术后45天和术后12个月TEE发现残腔发生率分别为27.6%、29.3%和34.5%，即使术中无残腔的患者术后随访期亦可出现新的残腔[22]。③术后残腔形成与心功能状态有关[16]。左心房容积随心功能下降而增加，左心耳内径增加可导致残腔形成。因此目前封堵器大小选择倾向于更大直径。残腔的存在可能增加血栓形成风险，导致患者术后仍需要继续长期OAC治疗。尽管PLAATO试验随访结果分析显示残腔的存在并不增加术后卒中发生风险[23]，但是仍有少数患者即使在阿司匹林+氯吡格雷双联抗栓治疗下出现左心房血栓形成[24]。大的残腔可进行再次介入封堵治疗[25]，而小的残腔则需要密切随访观察。
左心耳介入封堵手术的围手术期及术后抗栓药物治疗尚无统一方案。欧洲36个中心进行左心耳封堵治疗现状调查显示：术前抗凝时间不统一（38%中心＞4周，13%中心为1～4周）、术前抗凝药物不统一（29%中心为肝素抗凝，13%为低分子肝素抗凝）、术后抗凝药物选择不统一（38%为华法林、13%为低分子肝素、4%为新型OAC）[26]。Watchman封堵器说明书建议术后联合应用阿司匹林和华法林，术后第45天TEE证实如无明显残腔和血栓形成则改为阿司匹林和氯吡格雷联合治疗6个月，随后单一服用阿司匹林或氯吡格雷长期治疗。然而，接受封堵器治疗患者常常存在高的出血风险，而阿司匹林+华法林联合应用进一步增加出血风险。近期一项小样本（80例）前瞻性研究采用术后无需华法林直接过渡到阿司匹林+氯吡格雷治疗6个月，随访1年未见全身系统性栓塞事件发生[27]。但是，既往房颤卒中预防研究已证实阿司匹林+氯吡格雷预防卒中效果并不优于华法林且出血风险增加。因此，该方案尚需更大样本、随机对照研究证实。
5 展望
2012年欧洲房颤诊疗指南建议高危卒中的房颤患者如果合并长期OAC治疗禁忌证则可考虑介入左心耳封堵治疗（Ⅱb类适应证，证据级别为B级）。而基于目前越来越多的循证医学证据，2013年左心耳封堵预防房颤患者卒中的专家共识认为下列患者需要考虑左心耳封堵治疗[28]：①OAC控制较好的情况下反复发生缺血性卒中;②既往有脑出血;③反复胃肠道出血;④合并其他疾病如血压控制不好、脑微栓塞、脑淀粉样变;⑤凝血系统疾病;⑥不能耐受新型抗凝药物。我国房颤患者脑卒中发生率较高，而左心耳介入封堵技术刚刚开始。未来随着手术经验的逐渐积累和提高，更多患者将会获益于该项技术。
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2014-03-31）
（编辑：王宝茹）
100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 心血管病研究所 阜外心血管病医院 心律失常诊治中心（刘俊、方丕华）；德国柏林心脏病中心 心内科（李劲宏）
刘俊 主治医师 博士研究生 主要从事心律失常介入治疗 Email:liujundoctor@163.com 通讯作者：方丕华 Email： fangph@sina.com
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A
1000-3614（2014）09-0753-03
10.3969/j.issn.1000-3614.2014.09.024
