支气管哮喘从肝论治研究进展

2014-01-25崔红生

中国中医基础医学杂志 2014年4期

田彦, 崔红生

(北京中医药大学第三附属医院呼吸科，北京 100029)

支气管哮喘是世界范围内严重危害人类健康的常见、慢性、疑难病之一，属于中医“哮病”范畴，病理因素以“痰”为主，而痰的产生与肺、脾、肾三脏关系密切，故临床治疗多从此三脏入手。但随着对哮喘发作期“气郁气逆”病机实质的认识以及生物-心理-社会医学模式的转变，人们逐渐认识到肝在支气管哮喘发作中的重要性，提出支气管哮喘从肝论治并取得了较好的临床疗效。本文将从理论、临床与实验研究3个方面对支气管哮喘从肝论治的研究进展总结如下。

1 理论渊源及进展

支气管哮喘从肝论治的理论早在《黄帝内经》中就已提出。如《素问·脉要精微论》说:“肝脉博坚而长……当病坠若搏,因血在胁下,令人喘逆。”《素问·经脉别论》又云:“有所堕恐，喘出于肝。”明·李士材《医宗必读》中言：“(肝脉)若搏，因血在胁下，令人喘逆。”其医案中记载有用逍遥散加味治疗金木蕴热不越而致喘促者。赵献可《医贯》所言：“七情内伤,郁而生痰。”郁痰上贮于肺,壅滞肺气,发为哮喘，治当疏肝理气、健脾化痰，亦取逍遥散加味。清·叶天士重视咳喘病从肝论治，其遇相火上扰、木叩金鸣者用清肝法，肝气郁滞、肺失宣降者用疏肝法，肝风妄动者用镇肝法，肝阴虚血少、燥气上薄者用养肝法等[1]。今人钱今阳[2]提出治疗哮喘当顾调肝，对肝胆火旺、木火刑金、肺失清肃者用清肝平喘法，对肝失条达、气机郁滞、肺失宣降者用疏肝平喘法，对肝阴不足、燥气上迫而致咳喘者用养肝平喘法。北京中医药大学东直门医院武维屏教授对肝与肺的生理病理关系作了系统整理和全面阐释。在生理方面，肝肺之间经络相连，五行属性上相克互制，共司气机升降，共主气血调畅，共主卫表而御邪。在病理方面，可概括为枢机不利、木叩金鸣、郁痰犯肺、木火刑金、风摇钟鸣、虚火灼金[3]。他根据“肝肺相关”理论以及肝在心身医学中的作用和地位，在继承前贤经验基础上提出调肝理肺法[4]治疗支气管哮喘，疗效显著。调肝即疏肝气、解肝郁、平肝阳、清肝火、息肝风、滋肝阴、养肝血等，肝体得养，肝气得舒，肝用得畅而风、火、痰、气、瘀不生，无犯肺致哮之虞；理肺即宣肺、肃肺、清肺、泻肺、敛肺、润肺、补肺等，气得宣降，外邪得解，痰浊得化，肺络得通，卫表得固，肺复清虚，呼吸自如，而无哮喘之患[5]。

2 临床研究进展

支气管哮喘从肝论治的临床研究中，主要为肝肺合治，亦有单从肝论治者。肝肺合治主要包括疏肝理肺、清肝泻肺、平肝化痰、镇肝止咳。从肝论治者，主要有疏肝解郁，从厥阴肝经辨治，暖肝调质，现分述如下。

2.1 疏肝理肺法

武维屏在从肝论治支气管哮喘理论基础上，筛选药物，精简处方，化裁出调肝理肺基本方哮喘宁(柴胡、葶苈子、全栝楼、黄芩、清半夏、防风、钩藤、白芍、前胡、地龙、丹参、炙麻黄)。崔红生[6]等以此药治疗哮喘急性发作期轻、中度患者，并设氨茶碱对照组，观察治疗前后主要症状、体征、肺功能、血气分析、外周血嗜酸性粒细胞(EOS)计数、T亚群数量、血清嗜酸细胞阳离子蛋白(ECP)等变化。结果表明，2组综合疗效、控显率、总有效率虽差异无统计学意义，综合疗效相当，但哮喘宁具有抑制哮喘速发相反应的作用，还能够抗气道炎症，降低气道高反应性，抑制哮喘迟发相反应的作用。崔红生[7]遵调肝理肺法为原则，以调肝理肺、理气降逆、祛风化痰、活血通络之升降散为主方，加减治疗本病发作期轻度、中度患者，在主要症状、体征总积分变化与综合疗效、血气分析、肺功能、外周血EOS计数等方面均明显优于对照组。王利[8]等利用疏肝理肺法(香附、桑白皮、全栝楼、黄芩、清半夏、丹参、钩藤、白芍、桔梗、地龙、防风、炙麻黄)治疗本病急性发作期轻、中度患者,并设氨茶碱对照组，观察临床疗效及治疗前后主要症状、体征、肺功能以及血气分析等指标。结果表明，调肝理肺汤不仅能舒张支气管平滑肌痉挛, 而且具有抑制哮喘速发相反应的作用,还能抗气道炎症，降低气道高反应性，亦有抑制哮喘迟发相反应的作用。易桂生[9]以自拟疏肝理肺汤(法夏、地龙、丹皮、香附、前胡、厚朴、全栝楼、桑白皮、柴胡、白芍、炙麻黄、甘草)治疗肝郁型支气管哮喘患者，治疗组较射干麻黄汤及定喘汤对照组临床疗效显著，肺功能有明显提高。林玉珍[10]等在解痉平喘基础上加用疏肝理肺方(柴胡、黄芩、白芍、防风、麻黄、杏仁、地龙、甘草)治疗本病急性发作期患者，治疗组SAS、SDS评分及肺功能改善均优于对照组，并且与对照组比较，血清IL-4、IL-5水平降低，IFN-γ水平提高。武煦峰[11]认为，肝肺为气机升降的枢纽，升降相因，“治气”有利于清除哮病的气壅、痰阻乃至血瘀，是降低气道高反应性的有效方法。据疏肝理气法，以自拟柴芍平喘汤(柴胡、白芍、枳实、延胡索、香附、青皮、陈皮、茯苓、当归、地龙、川芎、白芥子)治疗支气管哮喘患者，治疗组FVC、FEV1、FEF 25%～75%/FVC较布地奈德气雾剂联合孟鲁司特钠片治疗的对照组均有明显改善。

2.2 清肝泻肺法

张军[12]认为，热哮证发作乃责之于肝火灼肺，在桑白皮汤及泻白散基础上创制泻肺清肝饮(青皮、桑白皮、地骨皮、桔梗、麻黄、法半夏、杏仁、苏子、大贝、黄芩、大黄)来治疗热哮证哮喘患者，该方能显著降低哮喘时外周血中异常升高的EOS数，从而减轻哮喘患者气道炎症，降低气道高反应性，消除管壁肿胀，使支气管分泌物减少，其平喘、缓解哮鸣音作用与氨茶碱组相当,改善咳嗽、咯痰症状的作用更明显优于氨茶碱对照组。田杰毅[13]等认为肝属木, 肺属金, 金本克木,一旦肺金病变常易受木气反侮, 尤其是慢性反复的肺病患者，其在常规西医治疗基础上加用清肝平喘方(炙麻黄、苦杏仁、炙紫苑、大贝母、青陈皮、广郁金、杭白芍、党参、黄芪、炙甘草)治疗该病患者，治疗组症状疗效及肺功能改善均优于对照组。

2.3 平肝化痰法

苏彩凤[14]等以自拟平肝哮喘汤(麻黄、僵蚕、蝉蜕、全蝎、半夏、苏子、沉香、地龙、徐长卿、当归、茯苓等) 治疗60例哮喘患者，总有效率91.7%。

2.4 镇肝止咳法

张涛[15]师承其师郑仲启老师“其病在肝,木火刑金,风痰相博, 其咳在肺,其制在肝”的独特理论,创立镇肝止咳法,拟镇肝止咳方(醋柴胡、黄芩、代赭石、青黛、僵蚕、胆南星)，在常规治疗基础上治疗小儿支气管哮喘，治疗组糖皮质激素使用时间及用量减少,减轻了激素的毒副作用,减少了合并心肺功能衰竭的趋势。

2.5 疏肝解郁法

董滟[16]等以“肝肺相关”理论为指导, 从“整体”入手调肝理气治疗哮喘，常规治疗加柴胡疏肝散加减方(柴胡、川芎、白芍、防风、丹参、甘草)治疗肝郁型慢性持续期哮喘患者，治疗组患者哮喘控制水平、肺功能及血 EOS水平均较对照组明显改善，HAMD抑郁量表评分较对照组有显著性下降。陈晓明[17]认为，肝中血行不畅、瘀血积阻于肺而导致肺气不足，加之热气和寒气攻心而引发支气管哮喘，在传统西药治疗基础上加用舒肝解忧汤剂(川芎、桃仁、麻黄、丹皮、厚朴、郁金、白芍、茯苓、陈皮、苍术)治疗本病患者，治疗组肺功能FEV1%、FEV1/FVC%、PEF%均明显高于对照组，有效率85.5%，亦高于对照组77.5%。加米拉·沙依木[18]等认为，本病的主要病机是肝郁脾虚、痰瘀阻络，故治以疏肝健脾、化瘀降浊，在西医常规治疗基础上加用舒肝解忧中药方(柴胡、青皮、丹皮、香附、厚朴、郁金、白术、茯苓、赤芍、当归、丹参)治疗，治疗组在症状改善方面及FEV1/FVC、PEF%pre的改善程度均优于对照组。

2.6 从厥阴肝经论治

崔红生[19]等认为，激素依赖型哮喘阴虚风动、寒热错杂的病机特点与厥阴主证即阴阳错杂与风气内动的病理特点一致，而惟乌梅丸集酸苦辛甘、大寒大热于一身,能够以杂治杂而兼理肝风。临床上在激素撤减过程的不同阶段,详辨其虚实寒热、病情之缓急、诱因之兼夹等,调整药物比例, 加减用药，取得较好疗效。如本虚以肝肾阴虚甚者重用乌梅,酌加白芍；病情偏热者,若以肺热为主常以椒目代川椒酌加黄芩等。

2.7 暖肝调质

许世纳[20]认为肝主春木，有生阳渐长之机，“肝血温暖而性开发，肝血温升则化阳神”，运用温暖柔润之品以滋养肝体,则肝之刚劲之质得以柔和之体,则能遂其畅茂之性，适用于哮喘脏寒体虚体质者，其所取暖肝药物以黄芪、当归、陈皮、吴茱英、生姜、桂枝及羊肉、鹿茸等为主。在缓解期运用该法，能调动机体潜能、治气化痰、温经活血通络、健体防病。

3 实验研究进展

目前已认识到神经-内分泌-免疫(NEI)网络调节失衡在支气管哮喘发病中的重要作用。杨保林[21]认为，NEI网络调节紊乱是情志致病-诱发和加重哮喘的主要机制。现代研究证实，肝参与人的精神意识思维活动，与某些高级神经功能有关；参与血量调节，尤其是在人体应激状态下可保证重要脏器精微物质的灌流；参与促进内分泌，故陈家旭[22]认为肝与NEI网络联系密切。大量研究亦表明，肝主疏泄功能与现代医学的神经-内分泌-免疫网络密切相关,调肝法有调整神经内分泌免疫功能失调的作用。

童瑶[23]等以疏肝理肺方(即小青龙汤合四逆散)干预用卵蛋白吸入致敏与束缚应激复合方法建立的应激条件下大鼠哮喘模型，并设正常组、哮喘组、应激组、哮喘应激组、地塞米松组、理肺组(即小青龙汤)对照组，分别观察对血浆皮质酮和海马GRmRNA表达、下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)阳性神经元的影响以及血浆白介素4(IL-4)和γ-干扰素(IFN-γ)水平的变化。结果表明，该方能明显抑制肾上腺皮质分泌皮质酮且优于理肺组，保护应激条件下哮喘大鼠海马神经元的结构与功能, 提高CA3区GRmRNA表达,进而对应激所致的机体内分泌失调起调整作用；可减少下丘脑的CRH阳性神经元,对应激条件下哮喘大鼠下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的功能亢进具有一定的抑制作用；能显著降低应激大鼠IL-4水平,与其他2组比较差异无统计学意义；能显著提高IFN-γ水平,且高于其他2组，能降低IL-4/IFN-γ比例,显著低于地塞米松组。疏肝理肺法不仅能抑制Th2细胞亚群，而且能提高Th1细胞亚群而达到调节免疫平衡的作用。

张新光[24]等以化痰祛瘀疏肝中药/疏肝平喘方(炙麻黄、杏仁、甘草、苏子、莱菔子、地龙干、桃仁、椒目、黄芩、柴胡、白芍、丹参)干预卵蛋白/氢氧化铝致敏，卵蛋白激发复制的本病小鼠模型，并设空白组、模型组、地米组、化痰祛瘀平喘中药/平喘方(炙麻黄、杏仁、甘草、苏子、莱菔子、地龙干、桃仁、椒目、黄芩)对照组，观察肺泡灌洗液(BALF)中IL-13、IL-18及NGF、TrkA浓度和肺组织匀浆中IL-13、IL-18 mRNA及NGF、TrkA蛋白表达。结果表明，该法对哮喘小鼠升高的IL-13浓度及mRNA均有降低作用，对其降低IL-18浓度及mRNA均有升高作用，对IL-13/IL-18比值的调节总体与地塞米松和化痰祛瘀平喘法相似，提示该法对哮喘小鼠神经源性炎症相关的Th1/Th2免疫失衡有较为确切的干预作用；对哮喘小鼠升高的NGF、TrkA浓度及上调的NGF、TrkA蛋白表达均有降低作用，该作用总体与化痰祛瘀平喘法相似，优于地塞米松，提示该法对哮喘小鼠神经源性炎症NGF-TrkA信号通路有较为确切的干预作用。

杨军平[25]等以疏肝理肺汤(小青龙汤合四逆散)干预卵蛋白加条件反应箱应激复合方法建立的心理应激小鼠哮喘模型，设正常对照组、哮喘模型组和心理应激哮喘对照组，观察小鼠的哮喘表现和呼吸频率、外周血细胞计数、血清、支气管灌洗液中IL-4含量和TFAR19水平的变化。结果提示，情绪应激通过神经内分泌免疫网络而影响气道上皮细胞的功能,且通过激活炎症细胞释放炎性介质,影响免疫状态,促发哮喘。该方对嗜酸性粒细胞有明显的抑制作用。组织学观察也证实，其能有效防止哮喘小鼠气道黏膜上皮损伤、脱落、炎性细胞浸润及管腔狭窄，还可调节免疫功能, 降低IL-4水平, 减少嗜酸性粒细胞早期凋亡蛋白的表达,增加晚期凋亡的进程。

综上所述，支气管哮喘从肝论治既符合中医传统理论，又具有现代科学基础。从神经-内分泌-免疫网络角度探讨从肝论治支气管哮喘的疗效机制为其研究方向，以随机对照试验(Randomized Controlled Trial，RCT)原则为临床研究目标,相信在不久的将来，日趋深入、系统的研究，必将丰富和完善中医对支气管哮喘的认识，提高中医药防治支气管哮喘的水平。

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