急性心肌梗死双抗血小板治疗基础上再发脑梗死一例

沈 珠，施爱明，曹国文

苏州大学附属第二医院药剂科，江苏苏州215004

双抗血小板药物治疗能降低心脑血管血栓栓塞不良事件的发生率，但在双抗治疗基础上仍有部分患者会发生血栓栓塞事件，苏州大学附属第二医院于2013年7月16日至8月6日收治了1例急性心肌梗死双抗血小板治疗基础上再发脑梗死患者，现报告如下。

临床资料

患者，男，77岁，因无明显诱因突发胸痛6 h伴大汗淋漓、恶心呕吐数次于2013年7月16日急诊送至吴江市第一人民医院，行心电图检查示V1～V6 ST段下斜型压低0.05～0.7 mv，肌钙蛋白0.232 ng/ml，肌红蛋白296.4 ng/ml，考虑急性心肌梗死，立即给予阿司匹林肠溶片 (拜阿司匹林)500 mg，硫酸氯吡格雷片 (波立维)300 mg口服后送至我院。复查心电图示V1～V6 ST段压低0.1～0.9 mv，肌钙蛋白0.6 ng/ml，肌红蛋白700.2 ng/ml，肌酸激酶同工酶27.61 U/L，确诊为心肌梗死。入院后再给予抗血小板负荷剂量，阿司匹林肠溶片300 mg，替格瑞洛片180 mg口服。为明确病变情况，急诊行冠状动脉造影术，术中见左主干严重钙化狭窄伴血栓形成，回旋支血栓形成，血流TIMI 2级;前降支多处钙化狭窄，血流TIMI 3级;前降支向回旋支形成侧支循环，右冠状动脉开口严重狭窄，血流TIMI 3级。由于患者多支病变行手术介入治疗开通血管风险极大，与家属商议后选择药物保守治疗。术后给予盐酸替罗非班氯化钠、阿司匹林肠溶片、替格瑞洛片抗血小板，依诺肝素钠注射液抗凝，瑞舒伐他汀钙片调脂稳定斑块，质子泵抑制剂保护胃黏膜，盐酸曲美他嗪片改善心肌代谢。入院时患者有心源性休克，血压偏低，给予多巴胺升压治疗。7月17日下午16点患者突发胸闷气急，端坐呼吸，伴有出汗，考虑急性左心功能衰竭，给予吸氧，去乙酰毛花苷注射液、呋塞米注射液、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠静脉推注，吗啡注射液镇静，硝酸甘油注射液扩管，无创呼吸机辅助呼吸等治疗。后病情逐渐好转，至7月23日，患者生命体征平稳，无恶性心律失常、急性心功能衰竭发作，继续给予阿司匹林肠溶片和替格瑞洛片双抗血小板、调脂、抑制心室重构等治疗。7月28日晨8点左右，患者突发失语、神志不清、呼之不应，急查头颅CT提示脑梗死。神经内科会诊后给予神经保护药依达拉奉注射液清除氧自由基，前列地尔注射液改善脑血管微循环障碍。医嘱调整抗血小板药物，患者入院后术前给予阿司匹林肠溶片300 mg和替格瑞洛片180 mg负荷剂量;术后给予阿司匹林肠溶片100 mg，替格瑞洛片90 mg每日2次维持治疗;脑梗死后调整为阿司匹林肠溶片100 mg和硫酸氯吡格雷片 (波立维)75 mg。经对症处理后患者症状逐步好转，予8月6日出院。

讨 论

急性心肌梗死后在双抗血小板基础上再发生脑梗死的原因可能有:(1)患者血压低，脑部血管灌注不足，血流缓慢诱发所致;(2)与脑部血管斑块破裂相关;(3)可能存在抗血小板药物治疗抵抗。本例患者入院时出现心源性休克，血压偏低，给予多巴胺升压后血压维持在110～120/75～90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，至7月23日患者病情稳定，加用血管紧张素转化酶抑制剂类药物后血压控制平稳，基本可排除脑血管灌注不足所致脑梗死。至7月28日患者病情平稳已约1周，期间无明显血压波动，无应激情况发生，脑血管斑块突然破裂可能性不大。患者心肌梗死后体内血小板活性增强，抗血小板药物治疗抵抗致活化的血小板在脑血管原小斑块基础上不断聚集，从而引发患者脑梗死的可能性较大。

目前国内外关于阿司匹林和氯吡格雷抵抗的报道较多，但阿司匹林抵抗的具体发生机制尚未阐明，可能与剂量不足，血小板对胶原、二磷酸腺苷等聚集诱导剂的敏感性升高，与环氧化酶-2的作用等有关［1］。氯吡格雷是一种前体药物，在体内经肝脏细胞色素P450酶代谢后，其代谢活性产物与血小板受体P2Y12结合不可逆地抑制血小板聚集，因此其抵抗主要与CYP2C19基因多态性相关［2-3］。替格瑞洛虽在体内可无需转化就直接阻断血小板P2Y12受体，发生抗血小板抵抗的代谢转化、基因多态性因素较少，但仍不排除个体差异，如剂量不足，或高血压、糖尿病等高危因素致替格瑞洛抗血小板治疗发生抵抗。国内外目前关于替格瑞洛是否存在抵抗尚未见文献报道，有待进一步临床研究。

心肌梗死患者抗血小板药物的选用应综合考虑以下多方面因素:(1)药动、药效学:氯吡格雷为前药，需在肝脏转中经肝药酶活化为代谢物，药物相互作用较多，与血小板受体P2Y12不可逆结合，使血小板永久失活，停药1周后抗血小板作用才消失，口服后2 h起效，肌酐清除率越低者，严重出血发生率越高;替格瑞洛在体内不经代谢直接发挥作用，口服后起效迅速，药物相互作用少，与血小板受体P2Y12可逆性结合，停药后药效在2～3 d内即消失，受肾功能影响小。(2)患者疾病状况:对于心肌梗死低危且不准备有创治疗的患者，氯吡格雷出血风险小，更安全;在急性冠脉综合征行有创介入治疗的患者，替格瑞洛可减少心肌梗死和支架内血栓，不增加总体严重出血风险。(3)不良反应耐受情况，替格瑞洛可引起呼吸困难、缓慢性心律失常、治疗期内肌酐和尿酸升高的程度稍高于氯吡格雷组，其余不良反应两者相似。(4)患者经济情况和服药依从性，氯吡格雷日均花费少于替格瑞洛，每日服用1次，依从性较好。本例患者为多支病变，家属要求保守治疗，不行冠状动脉支架植入术和冠状动脉旁路移植术，应选择作用更强的抗血小板药物治疗，同时患者肾小球滤过率仅为30 ml/min，为降低出血发生率宜选用替格瑞洛。但患者在规范抗血小板治疗基础上再发脑梗死，可能存在抗血小板药物抵抗，在缺乏实验室检查数据的前提下，将替格瑞洛替换为氯吡格雷，这是一种临床尝试性的治疗，需密切随访其疗效。

对于心肌梗死患者再发如支架内血栓、脑梗死的患者，在除外其他因素的情况下，需考虑是否存在抗血小板药物抵抗。阿司匹林和氯吡格雷的血小板抵抗现象报道较多，替格瑞洛作为新一代抗血小板药物是否存在抵抗无文献报道，还有待进一步研究。在双抗基础上再发梗死的这类特殊患者，应进行联合抗血小板功能检测，如二磷酸腺苷诱导剂血小板抑制率、血栓弹力图、流式细胞术等，若检测存在抵抗应考虑换药或三联抗血小板治疗。

［1］陈世德.早期识别冠心病患者阿司匹林抵抗的临床研究［D］.广西:广西医科大学，2012.

［2］杨佳，羊镇宇.CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的研究现状［J］.临床心血管杂志，2012，28(3):163-165.

［3］刘洁，李春坚.氯吡格雷抵抗的研究进展 ［J］.江苏医药，2013，39(15):1814-1816.