利奈唑胺治疗脊柱术后感染一例

周 炯，马小军

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1感染管理办公室 2感染内科，北京100730

手术部位感染 (surgical site infection，SSI)是脊柱术后常见并发症之一，发生率在0.2%～11.9%之间［1-4］，一旦发生，往往需要再次手术，显著延长住院时间，增加医疗支出［5］，甚至可能造成局部愈合不良、神经损伤乃至患者死亡等严重后果。同时，与其他内植物相关骨、关节感染类似，有内植物的脊柱感染也属于难治性感染，常需在充分评估患者基本情况、内植物状况、临床表现、病原菌类型及耐药谱基础上，综合抗感染药物和手术方法进行治疗。北京协和医院于2012年10月至2013年8月门诊随诊1例脊柱术后感染患者，现报告如下。

临床资料

患者，男，61岁，无吸烟、饮酒史及糖尿病史。2012年6月8日因腰腿痛在某三级甲等医院诊断为“腰椎管狭窄症”，给予腰椎后路减压固定植骨融合术。术前1 d预防使用头孢呋辛 (1.5 g每12 h静脉注射1次)，麻醉诱导期1.5 g静脉注射，给予术后继续原方案使用48 h。切口愈合后出院。2012年6月24日，患者体温升高，在某医院给予抗菌药物治疗 (具体不详)5 d后好转，体温恢复正常，停药4 d后体温再次升高，给予美洛西林治疗 (具体不详)，体温渐降，但出现腰部疼痛及双大腿后外侧放射性疼痛。

2012年7月10日，患者再次住院治疗。期间经B超引导下行伤口穿刺，抽出液培养提示:金黄色葡萄球菌感染，对头孢菌素等多种药物敏感。给予头孢呋辛治疗，患者体温降至正常，腰腿痛缓解，各项检查指标正常后出院，出院后继续使用抗菌药物:头孢呋辛静脉输液共1个月，口服头孢呋辛1个月，停药3 d后再次出现发热，体温高达39℃并伴有腰腿痛、排尿无力等马尾神经损伤症状，手术疤痕处无红肿及渗液。于2012年9月20日以“腰椎术后感染”再次住院，次日行清创术。术中见硬膜囊两侧包裹性脓液3处，之间分隔，每处脓液1～2 ml，黄白色，浓稠，术后给予冲洗引流。脓液细菌培养结果回报:苯唑西林敏感金黄色葡萄球菌 (methicillin sensitive staphylococcus aureus，MSSA)，9月27日开始给予万古霉素1.0 g，静滴，每12 h 1次，辅以莫西沙星0.4 g，口服，每日1次。11 d后，将莫西沙星改为头孢哌酮/舒巴坦 (3 g，静滴，每8 h 1次)，继续万古霉素治疗。持续伤口冲洗14 d，后因引流管不通畅予以拔除，即刻留取引流液和导管尖端培养，结果为苯唑西林耐药金黄色葡萄球菌 (methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA)和黄单孢菌;引流管尖端细菌培养结果亦为MRSA。2012年10月8日复查MRI显示硬膜外仍有占位，提示腰椎术后感染。至此患者症状部分缓解，腰部活动受限，夜间体温仍可达38.4℃。多次外周血白细胞、红细胞沉降率 (erythrocyte sedimentation rate，ESR)及C反应蛋白 (C-reactive protein，CRP)检测均高于正常值。

经我院感染内科会诊，考虑MRSA为致病菌、单孢菌或为引流液污染或细菌局部定植;疗效欠佳与局部药物浓度不足可能有关。改用利奈唑胺 (斯沃600 mg静脉点滴，每12 h 1次)，配伍利福平600 mg，每日1次。患者体温于治疗1周后恢复正常。利福平1个月后停药，继续应用利奈唑胺，总疗程15周。此后根据住院期间药敏结果，改用米诺环素 (100mg，每12 h 1次)，总疗程6个月，复查白细胞、中性粒细胞百分数、血小板、ESR、CRP均降至正常范围。患者痊愈，未再复发。

讨 论

各种手术操作均存在SSI风险，脊柱术后SSI是其中后果较为严重且治疗难度较大者［6］。不同文献报道脊柱手术后感染发生率因监测方法、人群、手术类型等不同而存在较大差异，在＜1%到11.9%之间［1-4］。手术部位感染发生与手术时间和复杂性密切相关，而固定融合术较单纯融合术具有更高的感染率［7］，肥胖、吸烟、糖尿病、营养不良、高龄 (＞60岁)、之前曾进行过脊柱手术、急性脊柱损伤等患者也是脊柱术后 SSI的高危因素［4，8］。

手术部位感染多需长时间静脉抗菌药物治疗或手术干预，可造成住院时间延长、医疗支出增加［9］。而脊柱术后感染，更因其部位特殊且常需保留内固定，疗程更久且判断困难，也更有可能导致假关节形成、内植物松动、神经损伤等一系列灾难性后果。

脊柱术后SSI的诊断较为复杂，难以凭借简单检测作出诊断，须综合临床表现和实验室检查结果。最常见的主诉是手术局部疼痛加剧，查体可见切口周围红肿、触痛、硬结和渗出，而某些深部切口感染因筋膜包裹而表皮不会出现异常，部分患者会出现发热等全身症状。另一方面，脊柱手术后一些患者出现发热，但多数并非感染所致，这也是导致脊柱手术后感染早期诊断较为困难的原因。一项2319例脊柱手术的回顾性研究发现，约1/3感染者出现不同程度发热［10］;而大部分术后发热患者未能发现明确感染灶［11］。实验室检查:白细胞计数在脊柱感染时可能升高，也可能维持在正常水平，故不能作为诊断的敏感指标。ESR和CRP更为有效，但与手术本身影响很难区分。不过有研究显示，未发生感染时，CRP在术后2周内应降至正常水平，因此已被证明是诊断脊柱术后感染更为敏感的标志物［12］。而且，CRP还可用于疗效评估，如CRP值持续在3～5 mg/dl的高水平或呈上升趋势，则治疗失败可能性较大［13］。本例患者在治疗过程中多次复查CRP均异常，最高达17.6 mg/dl，直至改用有效抗菌药物后才逐渐降至正常。

此外，影像学检查在诊断脊柱术后感染中也发挥着重要作用。MRI与X线片和CT相比，组织分辨力更高，对显示椎间盘病变、椎管内病变和椎旁软组织改变具有明显优势，其诊断的灵敏度和特异度达90%［14］，可在早期评估感染情况。

明确致病菌对感染的诊断和治疗都至关重要。皮肤拭子或引流液等培养物因有污染可能，不能用来作为诊断和治疗依据，应避免上述方法送检。本例也曾在引流液中发现黄单孢菌，但并未进行针对性治疗，患者仍获得治愈，说明其为引流液污染或细菌局部定植而并非致病菌。一些学者发现，伤口穿刺抽吸送检标本进行革兰染色和培养有助于早期诊断［15］，尤其是革兰染色在尽早开始经验性抗感染治疗方面具有较高的价值。如再次手术，则术中组织培养仍然是鉴定SSI致病菌的金标准。当患者出现发热等全身症状时，可进行血培养。综上，为避免浪费医疗资源、防止误导临床诊疗方案的制定，脊柱手术后出现疑似感染迹象时，送检合适的标本至关重要。

导致脊柱术后感染最主要的致病菌是革兰阳性球菌，其中最常见的是金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌［10］，约占60%，这些数据在临床中对疑似术后感染者经验性抗感染治疗是重要的参考。尤其是当判断以上细菌对于意向选择抗菌药物的耐药率不超过20%时，可在完成标本送检后尽快开始抗感染治疗。但应特别注意的是，近年来MRSA感染率日益增加，据Koutsoumbelis等［16］报道，MRSA甚至可高达34%，我国学者报道的数据差距较大，但MRSA所占比例似乎更高。这些对SSI的预防和初始经验性治疗都是严峻挑战。其他致病菌还包括肠杆菌科的大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌和阴沟肠杆菌、肠球菌属的粪肠球菌和屎肠球菌、假单胞菌属以及奇异变形杆菌等［17］。

虽然脊柱感染的诊治水平已经有了长足进步，特别是MRI能帮助医生更早发现感染;抗菌药物联合清创术的内外科结合治疗，也使得死亡率大大降低［18］;但是，内植物相关的脊柱感染至今依然是临床顽症之一［6］，常需要多学科共同参与制定有效治疗方案，外科医生、微生物学家、感染科医生的作用尤为重要。总体原则是，当有证据支持可能为SSI时，应尽可能进行手术探查、采样和清创以明确诊断、减少细菌负荷;之后应立即开始经验性治疗，主要针对金黄色葡萄球菌和肠杆菌。如果标本培养明确了病原菌，可转换为目标性治疗。

目前在脊柱术后感染的抗菌药物选择上还没有成熟的指南可以参考。本例患者借鉴美国感染性疾病学会 (Infectious Diseases Society of America，IDSA)治疗人工关节感染的指南［19］进行抗菌药物选择，取得了很好疗效。按照抗菌药物合理应用的普适原则，选择的抗菌药物应能杀灭缓慢生长并形成生物膜的微生物，有较好的口服生物利用度 (有利于后期序贯治疗达到疗程需要)和骨关节组织穿透性。利福平、克林霉素、复方新诺明、喹诺酮类、四环素类的米诺环素及多西环素在口服给药时均能在骨、关节感染处有良好的浓度。MRSA感染时，万古霉素 (或利奈唑胺)±利福平可取得良好治疗效果。长期治疗的情况下，利福平的作用非常重要，其可口服、有抗金黄色葡萄球菌和MRSA活性，有很好的生物利用度和耐受性。其有效性已在体外实验中得到证实。在动物模型和临床研究中，治愈率也超过50%［20］。但因其易发生点突变而快速耐药，需配伍其他具有相似药代动力学特征的抗球菌药物使用。利奈唑胺是新型唑烷酮类药物，作用于细菌核糖体50S亚基，抑制mRNA与核糖体连接，从而抑制细菌蛋白合成，因作用位点与其他抗生素不同，故不易发生交叉耐药现象。其具有良好的药物动力学特征，在骨关节组织中保持高浓度，可口服给药并能因此而降低抗感染治疗成本［21］。因此在IDSA关于假体关节感染的诊疗指南中，对于金黄色葡萄球菌 (甲氧西林敏感株及耐药株)均推荐万古霉素、利奈唑胺、达托霉素作为治疗选择;三者中，仅利奈唑胺有口服剂型且生物利用度接近100%，其作为金黄色葡萄球菌 (特别是耐药株)骨关节感染的治疗选择值得广泛推荐。另外有研究显示，利奈唑胺与利福平联合应用可保护后者避免出现耐药，疗效优于利奈唑胺单独使用。本例根据药敏结果，联合利奈唑胺和利福平进行治疗，最终治愈患者。

要达到最佳治疗效果，除选择有效抗菌药物外，药物剂量、给药方式和疗程也同样重要。目前，在脊柱手术后感染的治疗实践中，较为普遍存在的困惑是疗程判断，本例即是疗程判断困难导致感染迁延不愈的典型之一。疗程长短常与以下因素有关:(1)有无并发症 (是否形成骨髓炎);(2)植入物类型;(3)临床表现;(4)病原菌和耐药谱;(5)综合治疗策略。大多数内植物相关感染需要在静脉抗菌药物治疗后序贯口服抗菌药物治疗。但无论是静脉用药还是口服用药，疗程都存在一定争议。一般情况下，建议至少4～6周静脉抗菌药物治疗，而对于MRSA等耐药菌感染，最新建议是静脉抗菌药物治疗时间至少2～6周，甚至可延长至8周［6］。后序贯口服抗菌药物治疗，总疗程至少3～6个月［19，22-23］。对于有复发风险的患者，治疗时间可延长至6个月［21，24］。对于手术90d后发生感染的患者 (迟发性感染)，通常需去除内植物才可最终治愈;对于不能去除者，很多学者认为患者长期、甚至终生都应给予“抑菌性”抗菌药物治疗维持，但患者仍有复发风险［24-25］。本例患者在治疗过程中，多次出现停药后复发，与其内固定不能去除、疗程判断困难导致治疗不足有关。因此，在借鉴国外研究和指南基础上［19］，在患者临床症状全部消失、CRP和ESR以及血象完全正常后停药是值得临床借鉴的。本例也是在这样的原则下最终治愈，其总疗程历时9个月。

鉴于脊柱术后感染后果严重、费用高昂，SSI的预防显得尤为重要。有文献证实，至少26%～54%的SSI可以预防。在系列措施中，预防性抗菌药物使用已证明可以显著降低脊柱手术SSI的发生率［26］。一代头孢菌素 (如头孢唑啉)因其对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌 (非产酶)有效且可快速达到血药浓度而被临床广泛使用。对青霉素或头孢菌素过敏的患者可使用万古霉素或克林霉素。有MRSA定值较高风险患者，建议使用万古霉素。最近有文献报道，颈椎后路切口关闭前，在切口深部给予万古霉素粉剂1g能有效降低SSI发生［27］。此外有研究证明，开展SSI监测可有效降低SSI发生率。美国70年代一项研究中建立一个感染控制项目，SSI发生率降低了19% ～41%［28］。欧洲监测网一项涉及4个国家、数十家医院的研究证实:在法国、德国、英国和荷兰的医疗机构中分别开展4～8年SSI监测与控制工作，最终将SSI降低了25% ～69%［29］。鉴于SSI的后果和其对医疗资源的额外占用，预防和控制SSI的发生是外科医生今后需要更多予以关注的领域。如何借鉴国外的成功模式和指南在我国推进SSI的预防，值得广大同行共同探讨、实践。

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