干扰素α治疗骨髓增殖性肿瘤的给药间隔临床研究

赵 辉 金 涛 徐海萍

（沈阳市红十字会医院，辽宁 沈阳 110013）

干扰素α治疗骨髓增殖性肿瘤的给药间隔临床研究

赵 辉 金 涛 徐海萍

（沈阳市红十字会医院，辽宁 沈阳 110013）

目的探讨不同给药间隔对干扰素α治疗骨髓增殖性肿瘤临床疗效的影响，寻找临床应用的推荐方案。方法骨髓增殖性肿瘤应用干扰素α治疗的98例患者随机分组为普通制剂每日应用组、隔日应用组、长效制剂每周应用组，监测用药过程中血常规相关细胞计数、bcr/abl-p210融合基因或jak2-v617f点突变定量检测，同时观察用药初期发热、头痛、乏力等不良反应的发生频率和程度。结果对三组患者相关血细胞计数、相关基因定量百分数、临床缓解分级3类指标进行SPSS11.0多参数样本χ2检验，三组无显著差别。用药初期不良反应在连续应用、隔日应用两组中无明显差别，长效制剂组较其他两组在发生频率和程度显著低下。结论干扰素α连续应用与隔日应用无疗效差别，推荐使用普通制剂隔日应用方案。

干扰素α；骨髓增殖性肿瘤；给药间隔

骨髓增殖性肿瘤（MPN）包含慢性髓细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、原发性骨髓纤维化，这一类疾病共同特点是成熟髓系细胞克隆性增生，免疫性骨髓损伤不明显，病情发展缓慢。这类疾病的治疗大多采用以改善生存质量的对症措施为主，均可应用干扰素α以改善症状延长生存，疗效明显。干扰素α是生物制剂，对机体的作用复杂，目前尚未完全明确其机制，临床应用的方式方法尚未完全统一，本研究旨在探讨不同给药间隔对干扰素α治疗骨髓增殖性肿瘤临床疗效的影响，寻找临床应用的推荐方案。

1 资料与方法

1.1 病例资料

我单位从2010开始至2013年底，骨髓增殖性肿瘤应用干扰素α治疗的98例患者，其中慢性髓细胞白血病6例，真性红细胞增多症70例，原发性血小板增多症22例。

1.2 治疗方法

98例患者随机分组，a组为连续应用组（42例）：300万单位（30 μg）干扰素α，每日一次皮下注射，b组（44例）为300万单位（30 μg）干扰素α，隔日1次皮下注射，c组（12例）为50 μg聚乙二醇干扰素α，每周1次皮下注射。三组总疗程均为3个月，a、b组使用的干扰素为随机选择干扰素α1b（运德素，北京三元）、干扰素α2b（利分能，哈药），c组为聚乙二醇干扰素α2b（佩乐能，先灵葆雅）。监测指标为用药过程中血常规相关细胞计数、bcr/abl-p210融合基因或jak2-v617f点突变定量检测，同时观察用药初期发热、头痛、乏力等不良反应的发生频率和程度。分别在用药前，用药1、2、3个月3个时间进行检测。

2 结 果

骨髓增殖性肿瘤应用干扰素α治疗的98例患者，91%（90/98）病例完成全部3个时点的检测，全部病例均完成3个月疗程，显效率40%，总有效率85%，其中真性红细胞增多症总有效率70%，原发性血小板增多症92%。22例原发性血小板增多症中14例为jak2-v617f阳性，8例在第3个月的检测中表现出jak2-v617f百分数下降，其中2例jak2-v617f转阴。70例真性红细胞增多症中67例为jak2-v617f阳性，21例在第3个月的检测中表现出jak2-v617f百分数下降，其中7例jak2-v617f转阴。用药初期的发热、头痛、乏力等不良反应在普通制剂每日和隔日应用的两组中无明显差别，长效制剂每周应用的患者组较其他两组在发生频率和程度显著低下。对三组患者相关血细胞计数、相关基因定量百分数、临床缓解分级3类指标进行PASS11.0多参数样本χ2检验，三组无显著差别。

3 讨 论

目前干扰素α治疗骨髓增殖性肿瘤（MPN）的给药方法一般为300万单位（30 μg），每日1次皮下注射，1个月后可改为隔日1次，总疗程3个月以上。也有学者采用300万单位（30 μg）隔日或500万单位（50 μg）隔2日1次皮下注射，理由是干扰素受体在外源干扰素作用下会反应性下调，连续应用易致药物耐受。Maxwell等[1]应用干扰素α治疗慢性髓细胞性白血病时检测到在干扰素α首次给药24 h后，受体的平均结合水平下降10%，在整个治疗过程中持续下降，5次给药后每个细胞受体数量可从600降至约75，停药后结合力可恢复。Nakajima等[2]观察到干扰素α治疗慢性乙型肝炎患者外周血单个核细胞中受体受体数目下降，治疗结束后受体数目恢复到治疗前水平。目前关于干扰素α治疗过程中受体下调的机制尚不完全清楚。Kumar等[3]发现，SCFhos泛素蛋白酶可能参与调节配体介导的受体蛋白溶解和内化机制。受体结合力的降低可能是由受体下调所致，提示在临床应用中在维持生物学效应方面应考虑受体下调因素。为观察不同给药间隔的实际临床疗效，我单位从2010开始到2013年底，对骨髓增殖性肿瘤应用干扰素α治疗的98例患者随机按普通制剂每日应用，普通制剂隔日应用，长效制剂每周应用，三种应用方式在短期内（3个月）相关疗效指标无显著差别。每日应用干扰素α的方式虽能维持体内相对隔日应用更高的血药浓度，但随着时间的延长，机体内干扰素受体表达数量的下调抵消了较高血药浓度带来的效应，隔日应用虽平均血药浓度低，但给药间隔期间有足够低的血药浓度，有利于干扰素受体表达数量的恢复。干扰素受体与血药浓度共同决定着临床效应[4]，从临床的实际效果来看，隔日应用和每日应用没有表现出差别。聚乙二醇干扰素α为长效制剂，干扰素α在皮下持续释放，有独特于普通制剂临床效果[5]，在实际应用中每周50 μg的药量等同于每日30 μg普通制剂用药的疗效。从不良反应的角度看，应用干扰素初期的发热、头痛、乏力等不良反应普通制剂每日应用组和普通制剂隔日应用组无差别，长效制剂每周应用组明显程度轻、发生频率低。结合临床疗效、不良反应发生概率和患者依从性，长效制剂每周应用1次的方案最优。聚乙二醇干扰素α的发热、头痛、寒战、乏力、肌痛、关节痛等不良反应很少出现，程度明显轻，并且每周1次用药，患者依从性好，唯价格较普通干扰素昂贵限制了在临床的广泛应用。结合费用因素和患者依从性，干扰素α治疗骨髓增殖性肿瘤的临床推荐治疗方案为300万单位（30 μg）隔日1次皮下注射。另：在我们98例临床应用中，有3个病例出现白细胞或血小板显著低于正常值，其中1例近似再生障碍性贫血，减量或停药后均逐渐恢复，应警惕。

[1] Maxwell BL,Talpaz M,Gutterman JU.Down-regulation of peripheral blood cell interferon receptors in chronic myelogenous leukemia patients undergoing human interferon (HuIFNalpha) therapy[J].Int J Cancer,1985,36(1):23-28.

[2] Nakajima S,Kuroki T,Shintani M,et al.Changes in interferon receptors on peripheral blood mononuclear cells from patients with chronic hepatitis B being treated with interferon[J].Hepatology, 1990,12(6):126l-1265.

[3] Kumar KG,Tang W,Ravindranath AK,et al.SCF(HOS) ubiquitin ligase mediates the ligand-induced down-regulation of the interferon-alpha receptor[J].EMBO J,2003,22(20):5480-5490.

[4] 范玉琛,王凯,吴娟.干扰素α治疗慢性病毒性肝炎中干扰素受体调节的作用[J].中华传染病杂志,2007,25(1):57-58.

[5] 徐勇,黄仁魏.聚乙二醇化干扰素治疗慢性粒细胞白血病临床应用研究进展[J].新医学,2004,35(4):251-252.

R733.3

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1671-8194（2014）23-0173-02