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中国人群的AXIN2 rs2240308多态性与肺癌易感性的关系研究

2014-01-25杨玉光刘文涛

中国医药指南 2014年23期
关键词:易感性外显子等位基因

刘 丹 李 凌 杨玉光 刘文涛 吴 瑾*

(哈尔滨医科大学附属第三医院内七科,哈尔滨 黑龙江 150081)

中国人群的AXIN2 rs2240308多态性与肺癌易感性的关系研究

刘 丹 李 凌 杨玉光 刘文涛 吴 瑾*

(哈尔滨医科大学附属第三医院内七科,哈尔滨 黑龙江 150081)

目的旨在探讨AXIN2外显子1-148(rs2240308)多态性与肺癌易感性在中国汉族人群的关系。方法在555例对照组和520例肺癌患者中使用TaqMan SNP基因分型方法对AXIN2外显子1-148SNP进行基因分型。使用非条件Logistic回归分析来计算调整后的比值(OR)和95%可信区间(95% CI)的。结果AG、AA和GG基因型出现频率在对照组和病例组之间存在显著差异,相比于那些携带GG基因型的患者,携带A等位基因(AG+AA基因型)患者其肺癌易感性较高。结论在中国人群中AXIN2外显子1-148 G->A多态性(rs2240308)患者其肺癌易感性较高。进一步表明AXIN2可作为肺癌相关基因。

AXIN2;多态性;肺癌;中国人口

肺癌是一种人类癌症中最常见的类型并且是全世界癌症死亡的首要原因。与肺癌风险相关的遗传多态性的判定是了解这种致命的疾病的病因以及开发新的方法来早期诊断和预防该疾病的关键。

支架蛋白Axin(轴抑制蛋白)是经典Wnt/β-连环蛋白信号传导途径中的负调节因子,并且在许多人类癌症中起到肿瘤抑制剂的作用。研究发现在肺癌中AXIN2的低表达与β-连环蛋白积聚相关,并且在非小细胞肺癌发生中Axin 2的表观遗传沉默导致β-catenin核积累。在肺癌中AXIN2基因的肿瘤特异性突变尚未见报道。然而,两个由日本人和土耳其人参与的研究显示AXIN2外显子1-148 A/G(T/C上的转录等位基因;rs2240308)的SNP多态性与肺癌有很强的关联。在这些研究中发现,与CCT(脯氨酸)相比TCT(丝氨酸)密码子50与肺癌风险降低相关。到目前为止,还没有中国人群Axin2 SNP多态性与肺癌之间关系的报告。因此我们对中国人AXIN2外显子1-148(rs2240308)SNP多态性与肺癌易感性之间的关系进行了一项对照研究。

1 材料与方法

1.1 研究人群

病例组是由520例肺癌患者组成,这些患者从2011年9月至2012年9月到哈医大附属第三医院就医。所有患者均是新发病例并且经过病理证实。排除标准包括癌症病史以及化疗或放疗。对照组包括555名是随机抽取的同一时间同一地区的年龄、性别、出生地相匹配的健康人群。对照组人群没有癌症病史,没接受过化疗或放疗。所有受试者均随机从哈尔滨市及其周边地区抽取。

1.2 DNA提取和TaqMan SNP基因分型分析

EDTA-抗凝静脉血液样本在-70 ℃下保存。根据说明书使用RelaxGene血液DNA系统,从全血中分离出分离基因组DNA。使用基于TaqMan SNP基因分型分析仪与ABI7900 HT快速实时定量PCR系统和SDS2.4软件进行AXIN2外显子1-148 (2240308)SNP多态性的基因分型。其检测ID是C_2577354_1_。每次反应均采用的Taqman通用预混液、Taqman探针10 ng DNA来进行分析。为了质量控制,在双盲状态下进行基因分型过程。

1.3 统计分析

使用HaploView4.2软件通过卡方检验来检测其对Hardy-Weinberg平衡的适应性。基因型与肺癌风险之间的关联是由多因素logistic回归分析来进行评估。采用SPSS15.0软件以比值比(OR)及其95%可信区间(CI)来表示。P<0.05被认为是统计学差异。

2 结 果

在本病例对照研究,共1075例中国人,汉族(520例肺癌患者和555名健康对照受试者)进行AXIN2外显子1-148基因多态性的检测。受试者的基本特征总结为,在患者组和对照组中男女比例分别为1∶1.43和1∶1.40。患者组和对照组的平均年龄分别为(57.78±9.89)岁和(52.21±10.56)岁。患者组和对照组在年龄(P=0.47)、性别(P=0.68)或吸烟状态(P=0.90)方面没有统计学差异。

AXIN2外显子1-148基因型分布状态与对照组和肺癌组中患者等位基因频率的分析如下。对照组和肺癌组中观察到的AXIN2外显子1-148A/G多态性的基因型分布状态均符合Hardy-Weinberg平衡(对照组P=0.79,肺癌组P=0.27)。对照组和肺癌组中等位基因A对比等位基因G的出现频率分别为0.31%、0.69%和0.36%、0.64%。与对照组相比肺癌组中A等位基因更加普遍(χ2=6.619,OR=0.7865,CI 95%=0.6548-0.9445,P=0.01009)。对照组中基因型AG、AA和GG的出现频率分别是45.95%,12.07%和38.02%,而肺癌患者组中分别是41.54%,9.04%和45.19%。双侧卡式分析表明AG,AA和GG基因型比率在对照组和肺癌组中有显著性差异(χ2=6.849,P=0.03256,df=2)。非条件Logistic回归分析表明,相比于那些携带GG基因型人群,携带A等位基因(AG+AA基因型)的受试者其肺癌易感性较强(OR=0.733,CI 95%=0.5726-0.9393,P=0.01382)。

3 讨 论

在本研究中,通过555名对照患者以及520例肺癌患者的DNA基因分型后结果,我们发现在中国汉族人群中AXIN2外显子1-148 A->G多态性与肺癌风险之间存在关联。

从生物学角度来说,AXIN2基因多态性和肺癌之间完全可能存在关系。研究表明Axin2是Wnt信号传导通路中的负调节物。与持续表达的Axin1不同,AXIN2作为β-连环蛋白降解复合物中的限制因素。

虽然AXIN2基因突变在肺癌中是罕见的,但有两项研究已经报道了AXIN2外显子1-148 A->G(C->T转录等位基因;rs2240308)与肺癌存在关系。一项日本人参与的对照研究表明,与健康对照组相比,肺癌患者AXIN2纯合子T/T的外显子-148的(丝氨酸密码子50 )的频率显著降低,且对T/T基因型与肺癌易感性降低相关。另外一项土耳其人参与的研究表明,Axin2 148 C->T (rs2240308)而不是另外七个AXIN2 SNP多态性与肺癌相关。与日本的研究相一致,他们发现了148 TT基因型与肺癌风险降低相关。

我们研究中国汉族人群的结果与日本人和土耳其人的结果相一致。值得注意的是我们发现Axin2外显子1-148等位基因A与肺癌易感性降低相关。由于我们的研究有相对较大的样本量,因此先前的研究中Axin Pro50Ser和肺癌发生风险之间的显著性关系得到了确认。据我们所知这是第一个中国人群中Axin2多态性与肺癌关系的报道。

总而言之,我们发现在中国汉族人群中Axin2Exon1-148 A->G多态性(rs2240308)与肺癌发生有关。这进一步表明Axin2是一个癌症相关基因。但是该基因突变在肺癌发生中的功能依然需要进一步研究确定。

R734.2

B

1671-8194(2014)23-0080-02

黑龙江省教育厅2012年度科学技术研究项目资助(项目编号:12521317)

*通讯作者:E-mail:liudantg@126.com

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