齐拉西酮的不良反应

2014-01-25邱月平张凌云刘森兰

中国医药指南 2014年12期

关键词：利培拉西肌张力

邱月平张凌云刘森兰

（1南京市祖堂山精神病院药剂科，江苏南京211153；2南京市祖堂山精神病院检验科，江苏南京211153）

齐拉西酮的不良反应

邱月平张凌云2刘森兰2

（1南京市祖堂山精神病院药剂科，江苏南京211153；2南京市祖堂山精神病院检验科，江苏南京211153）

齐拉西酮是2001年经美国食品药品管理局批准上市的第2代抗精神分裂药物，是一种疗效非常确切的新型非典型抗精神病药物。该药有独特的受体结合性，这使其不仅具有抗精神病作用，亦有抗抑郁和抗焦虑的作用。因而临床应用广泛，但由于该药临床应用的时间相对较短，对其不良反应了解相对较少，尤其是罕见的、严重的不良反应。本文检索了与齐拉西酮相关的不良反应，重点是严重的不良反应，旨在为临床安全应用齐拉西酮提供参考。

齐拉西酮；不良反应；严重不良反应

齐拉西酮是2001年经美国食品药品管理局批准上市的第2代抗精神分裂药物，其对精神分裂症的阳性和阴性症状均有效，长期应用能有效预防疾病的复发。它是5-HT1D受体的拮抗剂和5-HT1A受体的激动剂，这使其不仅具有抗精神病作用，亦有抗抑郁和抗焦虑的作用。另外，与大多数非典型抗精神病药物不同，齐拉西酮不会引起体质量增加，血脂和血糖的升高[1]。因而，临床应用较多。但由于该药临床应用的时间相对较短，对其不良反应了解相对较少。本文检索了与齐拉西酮相关的不良反应，尤其是罕见、严重的不良反应，并对其进行概述，以供临床参考。

1 抗精神病药物恶性症候群（NMS）

Leibold等[2]报道了1例NMS，患者为15岁男性少年，有精神病史。以齐拉西酮80 mg/d治疗8周后，家人发现其发热、僵硬、出汗、颤抖、难于唤醒、持续的尿失禁，随即将其送至医院。初步诊断为NMS，静脉注射丹曲洛林钠2 mg/kg，q6h，以减轻NMS的后遗症，同时，以碳酸氢钠碱化尿液，维持尿液的pH值为6.5～7.0。并作必要的监护。经积极治疗，患者9 d后能出院，出院2个月后再评估时，患者已恢复正常。

NMS是一种罕见但有致命危险的严重不良反应，对此，临床应引起高度的重视。

2 肌张力异常

2.1 Tsai等报道1例罕见的喉肌张力异常，患者为39岁女性，患妄想型精神分裂症，以齐拉西酮120 mg/d进行治疗后，幻听症状极少发生[3]。治疗8个月后开始发音困难、声音嘶哑、呼吸急促。作了一系列检查后均未发现异常，因而，诊断为齐拉西酮引起的迟发的喉肌张力异常。齐拉西酮减量至80 mg/d，肌张力异常未改善，将齐拉西酮改为奎的平75 mg/d，同时应用苯海索12 mg/d，1周后，肌张力异常和呼吸困难明显改善，轻微的发音困难仍持续了1个月，调整奎的平为100 mg/d，苯海索12 mg/d。以后5个月中，不自主运动未加重，精神病症状未恶化。

迟发的肌张力异常的病理生理机制未明，但多数认为与多巴胺能与胆碱能机制有关。其治疗为中断或替换抗精神病药物，并应用抗胆碱能药物。

2.2 Yumru等[4]报道了1例急性肌张力异常，患者为18岁男性，门诊诊断为强迫性精神错乱，给予氟西汀40 mg/d治疗，2个月后医师决定加用齐拉西酮，首日剂量为40毫克/次，bid，第2次用药后4 h，患者即感易怒，就诊后次日，患者抱怨有明显的斜颈和左侧身体肌张力异常，经检查未发现异常，诊断为抗精神病药物引起的急性肌张力异常，因而，停用齐拉西酮，肌内注射5 mg乳酸比哌立登。用药后30 min急性肌张力异常即减轻，背痛等症状在其后的24 h内消失。

3 迟发性运动障碍

3.1 患者男性，38岁，诊断为偏执型分裂症。予以齐拉西酮（卓乐定）40 mg/d，2周后，剂量加至160 mg/d。2个月后，患者出现不自主的口唇舌运动，停齐拉西酮160 mg/d，改用喹硫平400 mg/d，1月后TD症状仍未缓解[5]。

3.2 患者男性，18岁，诊断为精神分裂症，口服齐拉西酮40毫克/次，2次/天，5个月后出现舌头不自主的往外挺，控制不住，外挺时自己不察觉，8个月后舌外挺加重到影响说话，减药后症状未减轻，似乎反而加重，胃饱胀时挺舌增多加快，胃舒适时挺舌好些[6]。

3.3 患者女性，32岁，诊断为精神分裂症，使用齐拉西酮治疗，剂量为100 mg/d维持治疗。服药近1年时患者出现明显的口一舌一颊三联症（BLM综合征），表现为口唇及舌重复地、不可控制地运动，构音欠清晰，睡眠时基本消失，全身其他部位未见不自主运动。考虑为迟发性运动障碍，将齐拉西酮逐渐减量至停服。并予舒乐安定2毫克/晚，维生素B6 60 mg/d，维生素E 600 mg/d，异丙嗪150 mg/d口服，3个月后面部不自主运动消失，病情稳定[7]。

4 尿潴留

4.1 患者女性，19岁。诊断为精神分裂症，给予齐拉西酮和艾司唑仑口服治疗，齐拉西酮起始量为40 mg/d，用药后第3天患者出现尿潴留，立即给予新斯的明1 mg肌内注射，1 h后患者排出尿液约800 mL，当天停用齐拉西酮，无尿潴留发生。第3天继续服用齐拉西酮后再次发生尿潴留，考虑该患者尿潴留系使用齐拉西酮所致。于是改用利培酮治疗，此后未再出现尿潴留。

4.2 患者男性，45岁。诊断：分裂样精神病，给予齐拉西酮40 mg/d和氯硝西泮2 mg/d口服治疗，第5天齐拉西酮加量到80 mg/d，加量后第3天患者出现尿潴留。及时行导尿术，导出尿量930 mL。当晚停用齐拉西酮未出现尿潴留。次日继续使用齐拉西酮，再次出现尿潴留。此后停用齐拉西酮，换用奋乃静治疗，未再出现尿潴留现象，故考虑该患者出现尿潴留系由齐拉西酮所致[8]。

5 心电图改变

5.1 王晓云等[9]研究了60例患者，给予齐拉西酮40 mg/d，2周内增至120～160 mg/d，平均（86±10.5） mg/d。于服药前和服药后第2、4、6、8周末描记心电图。结果为出现窦性心动过速12例次，T波改变15例次，ST-T改变2例次，窦性心动过速与T波改变或/并ST改变同时存在4例次，QT间期延长2例次（QT间期延长10～500 ms），窦性心动过缓5例次，低电压3例次，窦性心律不齐、室性早搏、束支传导阻滞、左心室高电压各1例次。

5.2 黄辉等[10]对40例应用齐拉西酮的精神分裂症患者进行了不同剂量时间段的心电图QT间期，QTd变化的临床观察，结果如下：40例在80 mg/d有3例QTc时间延长，延长范围在5～10 ms，QTd无异常改变。35例120 mg/d有13例QTc时间延长，延长时间11～14 ms，QTd增加10 ms。12例180 mg/d有6例QTc时间延长，延长范围12～16 ms，QTd增加11 ms。

6 粒细胞减少

患者男性，18岁，诊断为精神分裂症。实验室检查均正常。白细胞（WBC）5.0×109/L，红细胞（RBC）1.2×1012/L，中性细胞0.61，淋巴细胞0.22，血小板152×109/L。入院当天给予齐拉西酮40 mg/d，第3天后加至120 mg/d。入院第7天WBC 2.7×109/L，RBC 4.0×1012/L，中性细胞0.58，淋巴细胞0.21，血小板132×109/L，自觉稍乏力，体格检查无异常，加用利血生和鲨甘醇、维生素B4等药物，第10天WBC升至3.1×109/L。停用齐拉西酮，换用奎硫平治疗。第12天WBC 5.0×109/L，RBC 4.6×1012/L，中性细胞0.68，淋巴细胞0.30，血小板172×109/L，停用升白药物，第19天WBC6.4×109/L，RBC 4.5×1012/L，中性细胞0.69，淋巴细胞0.26，血小板162×109/L。3周后好转出院[11]。

7 癫痫发作

患者男性，19岁，诊断为精神分裂症。给予齐拉西酮20 mg，2次/天，20 d左右加至50 mg，2次/天，继续巩固治疗1个月后，一日下午工娱治疗时突然出现意识丧失，双目向上凝视，口吐白沫，四肢抽搐。立即给予安定10 mg肌内注射，1 min左右抽搐停止，醒后不能回忆当时经过。考虑系齐拉西酮所致癫痫发作，故将齐拉西酮减至20 mg，2次/天，同时加用拉莫三嗪25 mg，每晚服。患者病情稳定，未再出现抽搐发作[12]。

8 低血钾

患者男性，22岁，因患精神分裂症青春型入院治疗，入院后予齐拉西酮治疗，开始剂量为40 mg/d，2周后加至120 mg/d，入院后19 d。中午午休后，患者突然不能起床，四肢只能在床上移动。体格检查正常，急查血钾为2.39 mmol/L，血糖6.7 mmol/L，其他正常。心电图示Ⅰ度房室传导阻滞，T波低平，出现U波。考虑为低血钾性麻痹，齐拉西酮减至40 mg/d，10%氯化钾10 mL口服，3次/天，10%氯化钾静滴，1次/天，第2天患者症状缓解，第3天肌力完全恢复正常，4天后停用氯化钾，复查血钾为4.22 mmol/L，入院37 d，患者再次发生以上肌无力症状，查血钾为2.40 mmol/L，血糖为6.8 mmol/L，考虑为齐拉西酮所致低血钾，后改用舒必利治疗未再现低血钾现象[13]。

9 高血压

患者女性，65岁，因精神分裂症给予齐拉西酮20 mg。口服，bid，渐增量至120 mg/d，7 d后血压高达22.7/12.0 kPa，心电图示窦性心动过速，感头痛、心慌，给予降压药治疗，血压仍持续增高，停药后改用利培酮治疗，血压恢复正常[14]。

10 性功能障碍

郭占锐等比较了78例男性患者应用齐拉西酮与利培酮引起的性功能障碍情况。方法为全部病例经1周清洗期，依据病情调整剂量。齐拉西酮80～120 mg/d，利培酮2～4 mg/d。疗程8周，不合用其他抗精神病药。结果：治疗8周齐拉西酮组出现阳痿2例、早泄1例、射精延迟3例。利培酮组分别出现13例、5例和7例。齐拉西酮与利培酮均为5-HT2A和DA受体的强拮抗剂，是精神分裂症的常用药物。但齐拉西酮对5-HT2A和多巴胺D2受体的作用比值为11∶1。其对血浆泌乳素水平无明显影响，而利培酮可导致高泌乳素血症。高泌乳素血症又可导致明显的性功能障碍。这可能是齐拉西酮在临床治疗精神分裂症中出现性功能障碍不良反应比利培酮小的原因[15]。

11 小结

齐拉西酮作为第二代抗精神分裂药物，其疗效显著。不良反应较小。文献报道其对糖代谢的影响较氯氮平[16]、奥氮平[17]小。对女性精神分裂症患者催乳素（PRL）水平的影响较利培酮小[18]。用药相对安全，但仍有少见的严重不良反应，同时由于其可引起QT间期延长。因此，齐拉西酮不能与多非利特、索他洛尔、奎尼丁、其他Ⅰa型和Ⅲ型抗心律失常药、氯丙嗪、氟哌利多、司帕沙星、他克莫司等合用。总之，了解齐拉西酮的不良反应，积极做好不良反应的预防和治疗工作，对于安全用药、提高疗效有着重要的意义。

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[3] Tsai CS,Lee Y,Chang YY,et al.Ziprasidone-induced tardive laryngeal dystonia:a case report [J].Gen Hosp Psychiatry,2008, 30(3):277-279.

[4] Yumru M,Savas HA,Selek S,et al.Acute dystonia after initial doses of ziprasidone:a case report [J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2006, 30(4):745-747.

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[8] 许宝贵,冯丽娜,刘姜慧.盐酸齐拉西酮所致尿潴留2例[J].中国民康学,2008,20(11):1210.

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[10] 黄辉,孙长友.齐拉西酮对心脏QTc,QTd的影响[J].中国民康医学,2008,20(9):930-931.

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[15] 郭占锐,殷凤娟.齐拉西酮与利培酮治疗精神分裂症出现性功能障碍的对照研究[J].临床精神医学杂志,2009,19(2):133.

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