益母草防治产后出血的临床与药理研究进展

赵小梅，彭成，谢晓芳

·综述进展·

益母草防治产后出血的临床与药理研究进展

赵小梅，彭成，谢晓芳

益母草目前在我国临床上用于产后出血的防治是越来越广泛，文献报道其临床应用均显示出良好的缩宫止血作用，但现代药理毒理研究甚少，与其缩宫止血相关的机制仅涉及兴奋子宫的作用，其对血液是抗凝的，同时促进血流动力，这些药理作用并不完全支持其临床应用。对现有的益母草防治产后出血相关的临床实践应用和药理基础研究作一综述，以期为进一步探明其作用机制提供参考。

益母草；产后出血；综述

产后出血是指胎儿娩出后24小时内出血量超过500mL者，80%发生在产后2小时内。产后出血是分娩期严重的并发症，是导致孕产妇死亡的四大原因之一。在我国产后出血近年来一直是引起孕产妇死亡的第一位原因，特别是在边远落后地区这一情况更加突出。产后出血的发病率占分娩总数的2%～3%[1]，由于测量和收集出血量的主观因素较大，实际发病率更高。产后出血的发病原因依次为子宫收缩乏力、软产道裂伤、胎盘因素及凝血功能障碍。四大原因可以合并存在，也可以互为因果。目前临床上多采用缩宫素、益母草注射液预防性给药措施，减少产后出血量，控制产后出血发生率。

益母草为唇形科一年生或二年生草本植物益母草Herba Leonuri（Motherwort）的地上部分。味辛、苦、微寒，归肝、心、膀胱经，具有活血调经，利水消肿的功效，《临床中药学》[2]将其归为活血化瘀类药。将活血化瘀药用于出血类疾病，在中医理论中有相应的解释：产后出血相当于中医的产后血崩、产后血晕等病证，中医认为引起产后出血的主要病因病理之一为血瘀，瘀血留滞新血不得归经。但这一观点缺乏足够的现代研究支持，已成为国内广大医学专业人员面临的重要课题。

1 益母草的生药学研究

益母草原名茺蔚，《神农本草经》收载其种子及茎，皆列为上品。李时珍谓“益母草之根、茎、花、叶、果实皆入药，可同用”。现取其地上部分入药。益母草在我国大部分地区均产。历代本草对于益母草的花色，见解颇不一致。楼氏[3]推断古代以白花种为正品，后来渐被紫花种替代，紫花即茺蔚。楼氏还详细描述了茺蔚的植物形态、生药性状和茎、叶、花各部分的组织构造与粉末特征。杨氏等[4]采用大鼠离体子宫试验筛选出益母草最佳采割时间为叶片较多的营养期，这与《临床中药学》所述夏季茎叶茂盛，花未开时采割一致。杨氏等[5]同时采用其建立的益母草生物检定平行线四点法测定发现新鲜益母草较干燥益母草疗效更佳。

2 益母草用于产后出血的临床研究

2.1 益母草防治顺产产后出血

在顺产后，无论单用益母草注射液还是联和缩宫素应用均能有效防治产后出血。王氏等[6,7]先后采用益母草注射液联合缩宫素在胎儿前肩娩出后立即臀部肌肉注射防治顺产产后出血，结果显示联合用药明显优于单用缩宫素，主要表现在联合用药明显缩短第三产程时间，明显减少产后2小时和产后24小时出血量，未增加不良反应发生率。在上海仁济医院组织下于2007年成立了由全国15家医院共同参加的“全国产后出血研究小组”，进行了益母草注射液多中心、随机、单盲、阳性药物对照的前瞻性研究，其中林氏等[8]研究比较了单用益母草组、益母草+缩宫素组、单用缩宫素组防治顺产妇产后出血的疗效，结果显示产时和产后6小时益母草组缩宫效果不及益母草+缩宫素组和缩宫素组，但各组间出血量无差异。以后时段表现出单用益母草或联用益母草止血的优越性，产后12小时益母草组阴道流血量明显少于另外两组。产后24小时总出血量和产后出血发生率三组无明显差异，表明益母草有缓慢但持久的缩宫效果。林氏等根据两者作用机理不一致，推断联合用药可能存在协同作用，但从本研究来看，联合用药能更好地控制产后6小时出血，但产后12小时联合用药效果不及单用益母草组，只能说明益母草注射液同缩宫素作用互补，但不一定存在协同作用。本研究中产后6小时益母草缩宫效果虽不及缩宫素，但阴道流血量并无差异，作者认为益母草不仅通过缩宫止血，还存在其它止血途径的可能。刘氏等[9]比较了益母草注射液组、缩宫素组、益母草注射液+缩宫素组多次给药用于防治顺产产妇产后出血的疗效，结果益母草注射液+缩宫素组产时出血量明显少于另两组，益母草注射液+缩宫素组、益母草组产后3天出血量均明显低于缩宫素组。益母草注射液组产后第3天、第5天子宫底高度明显低于缩宫素组，与益母草+缩宫素组无差异。亦表明两者联用具有互补作用。

2.2 益母草防治一般剖宫产产后出血

在剖宫产术后，益母草注射液无论单用还是联用均能有效止血，可多次给药，远期疗效较好。徐氏等[10]比较了益母草注射液与缩宫素防治剖宫产术后出血的疗效，结果显示益母草组术中出血量多于单用缩宫素组，益母草组引起宫缩的时间为（2.51±2.16）min，长于缩宫素组（1.68±0.68）min，说明益母草起效较缩宫素慢，但两组产后出血发生率、术后至2h流血量、2h-24h出血量、24h-48h出血量、72-96h出血量和宫高比较无显著差异，说明益母草注射液缩宫止血效果与缩宫素相当。两组均无明显不良反应发生。术后24小时总出血量明显少于南京市围生期保健协作组报道的南京市妇女产后24小时失血量。本研究中，益母草组为益母草注射液宫壁肌注和缩宫素静滴联用，缩宫素静滴可能影响益母草注射液起效时间的计算。龚氏等[11]研究也表明益母草注射液组术中出血量多于缩宫素组，术后各时段出血量两组均无明显差异，益母草组术后24-48小时，48-72小时阴道出血量呈现偏低趋势。提示益母草注射液组在产后24-72小时减少阴道出血量方面的效果优于缩宫素组，本研究中，益母草组引起宫缩的时间为（1.47±0.77）min，长于缩宫素组（1.30±0.58）min。本研究还包含了高危妊娠患者，约占78.9%。周氏等[12]的研究亦表明益母草注射液肌注联合缩宫素静滴能明显减少剖宫产术后2h和24h出血量，减少产后出血发生率。皮氏[13]的研究表明益母草注射液联合缩宫素宫壁注射能同时减少剖宫产术中、术后出血量，是否优于益母草注射液宫壁注射联合缩宫素静滴，有待进一步研究。郭氏等[14]研究发现在剖宫产术后，无论单次使用还是多次重复给药，单用益母草注射液肌注仍优于单用缩宫素肌注，能明显减少术后2h和24h出血量，明显促进子宫复旧，且益母草注射液组的患者雌二醇水平明显高于缩宫素组，提示其缩宫止血作用机制可能与高雌激素水平有一定关系。

2.3 益母草防治高风险剖宫产产后出血

对于高危风险剖宫产产后，益母草注射液可以弥补缩宫素等无法全子宫收缩的缺陷，对于瘢痕子宫或高危妊娠剖宫产产后出血的防治，益母草注射液显示出了良好的疗效，无明显禁忌症和不良反应发生。常氏等[15]比较了益母草注射液联合缩宫素组与单用缩宫素组在防治因瘢痕子宫而行二次剖宫产术的产妇产后出血疗效，结果显示联合用药组发生产后出血例数明显减少，术中和术后累计24h出血量明显减少，术后加用其它药物情况明显减少，两组不良反应发生率无显著差异。周氏[16]研究亦表明益母草注射液与缩宫素联用在防治瘢痕子宫术后出血方面优于单用。冯可几等[17]研究表明益母草注射液联合卡前列甲酯栓对高危妊娠剖宫产产后出血和子宫复旧有明显疗效，优于单用益母草注射液。金氏[18]研究表明采用宫腔水囊压迫止血联合子宫下段肌层注射益母草注射液能明显减少前置胎盘剖宫产术后2小时和24小时出血量，优于单用机械止血方法。葛氏等[19]研究表明益母草与缩宫素联合应用对于边缘性和中央性前置胎盘术中出血量均有明显减少作用，优于欣母沛与缩宫素联用。研究还发现，缩宫素联合益母草对前置胎盘患者合并其他疾病，包括影响术中或术后出血量和凝血功能的疾病，如妊娠期血小板减少性症、地中海贫血、肝内胆汁瘀积综合症、瘢痕子宫等有较好的缩宫止血效果，且无明显不良反应发生。

2.4 其他

在机体对药物的敏感性方面，周氏等[20]研究发现益母草注射液在术中注射益母草后5min有效率即达到100%，明显优于单用缩宫素。在一定程度上表明人体子宫对益母草注射液的敏感性高于缩宫素。在对宫缩疼痛的影响方面，杨氏等[21]采用数字评分与视觉模拟评分方法观察剖宫产术后分别采用益母草注射液和缩宫素治疗对产妇的疼痛影响，结果发现益母草注射液在预防产后出血的基础上，不增加产妇的疼痛感。产妇在第二天、第三天由宫缩引起的疼痛显著轻于缩宫素组。但陈氏[22]的研究表明益母草注射液肌注引起的阴道分娩产妇宫缩痛要明显强于缩宫素组。在临床应用剂量方面，亦有探索。周氏等[23]研究发现益母草注射液40 mg组明显优于20 mg组，术中需追加益母草注射液的数量减少，且40 mg组明显减少产后出血量，存在量效关系，40 mg组较20 mg组治疗效果优势主要体现在术后24小时以后。在联合用药方面，俞氏[24]比较了益母草注射液+卡孕栓、益母草注射液用于防治顺产产后出血的疗效，结果表明联合应用明显减少产后2小时出血量，缩短第三产程时间。联合应用优于单用益母草注射液。张氏[25]研究表明益母草注射液与氨丁三醇前列腺素联用还能减少氨丁三醇前列腺素的副作用。

上述研究表明益母草注射液的作用机制不同于缩宫素，临床上将两者联用主要基于其互补作用，益母草注射液起效慢但作用持久，缩宫素起效快但作用时间短，而对于临床上单用益母草注射液防治产后出血是否推荐需要进一步研究。

3 益母草用于产后出血的药理研究

3.1 对子宫平滑肌的作用

早在1930年，久保田等[26]已从益母草中分离出一种生物碱Leonurine，具有收缩子宫的作用。随后，在1962年王氏[27]等在紫花益母草中提取出了益母草碱甲，余氏[28]通过研究表明其具有收缩子宫等生理作用，并证明其与Leonurine是同一物质。之后关于益母草缩宫的物质基础研究明显减少，到二十世纪，张氏等[29]研究发现益母草水提物、水煎醇提物和醇提物均有不同程度的兴奋大鼠离体子宫的作用，尤以水提物作用最为明显，因此推断兴奋子宫的有效部位在水和乙醇中均存在。杨氏等[30]研究发现新鲜的、叶片较多的营养期益母草缩宫作用较强，并提出传统的晒干和煎煮方法可能造成其有效成分的损失。杨氏同时建立了益母草生物检定平行线四点法，之后[5]利用该检定法对鲜益母草胶囊和益母草浸膏进行效价测定，同时进行临床疗效观察，发现鲜益母草胶囊优于益母草流浸膏，其生物效价与临床疗效亦成正相关。

关于益母草对不同状态子宫的兴奋作用研究不少。在体子宫实验中，金氏等[31]研究发现益母草水提物灌胃对正常豚鼠在体子宫确有一定的增强收缩的作用，另一方面，益母草又能缓解由缩宫素及15M-PGF2a所致小鼠子宫痉挛，从而表明益母草对子宫似有双向调节作用。但也不排除益母草通过减少炎症子宫PGE2的含量，起到缓解子宫痉挛的作用。在离体子宫实验中，应氏等[32]研究发现益母草水煎剂对未孕家兔及雌激素预处理未孕家兔的子宫收缩作用不明显，对怀孕家兔及雌激素预处理怀孕家兔的子宫收缩作用显著增强。初步推断益母草增强子宫收缩的作用可能是与孕酮相对抗，与雌激素相协同。张氏等[33]研究发现益母草提取物对产后小鼠离体子宫的收缩强度和活力有显著提高作用，但不影响子宫的收缩频率，其子宫收缩曲线不同于缩宫素的强直性收缩曲线。作用强度与用药剂量有一定关系。赵氏等[34]研究发现益母草水提物对产后小鼠子宫的收缩作用明显强于对未孕小鼠和雌激素预处理小鼠子宫的收缩作用。对正常未孕小鼠及雌激素预处理小鼠子宫的影响主要表现为收缩频率加快、活动力不变或有增强的趋势；对产后小鼠子宫收缩频率及子宫活动力均表现为明显增强。此外，研究还发现益母草水提物对缩宫素诱发的各种生理状态子宫收缩频率加快和幅度增强有明显抑制作用，使子宫平滑肌由强直性收缩转为节律性收缩，且平滑肌张力下降，解除子宫痉挛。关氏等[35]研究同样发现益母草水煎剂对缩宫素作用下的大鼠未孕离体子宫平滑肌收缩频率有减慢作用，并减弱其活动力。表明益母草具有抑制缩宫素引起的大鼠离体子宫平滑肌收缩的作用。这是否在一定程度上说明益母草水提物有对抗缩宫素的作用尚不清楚。石氏[36]研究发现益母草水煎液能加快雌激素处理后的离体小鼠子宫收缩频率，增强子宫活动力，与子宫肌上的M受体无关，不是通过影响前列腺素合成酶所致，但与子宫肌上的a受体和H1受体有关。李氏等[37]研究发现益母草碱能显著减少不完成流产大鼠模型的子宫出血量，缩短出血时间，增强子宫收缩活动，并首次报道益母草碱能提高血雌激素水平，其与提高子宫收缩力有关。

现代药理研究表明益母草能缓解缩宫素所致大鼠子宫痉挛，包括离体和在体子宫。但临床两药常联用。从药理机制来说并不支持两者协同作用。而且目前对其有效物质基础研究较少，其有效成分至今尚不明确。

3.2 对血流动力学的影响和抗凝作用

早在1982年，张氏等[38]就从益母草醇提液中分离出K物质，研究发现K物质能显著改善异丙肾上腺素性微循环障碍，增加心肌营养血流量，对抗ADP引起的血小板聚集。推论K物质可能为益母草“活血化瘀”的有效部位。李氏等[39]研究发现益母草总生物碱能显著降低家兔血液粘度，可能是其有效成分。李氏等[40]研究发现益母草水煎液能抑制Chandler氏改良法体外血栓的形成，减少血小板计数，抑制血小板聚集，延长凝血酶原时间，延长部分凝血活酶时间，减少血浆纤维蛋白原，缩短优球蛋白溶解时间。可能是其活血化瘀的有效部位。

临床常用的益母草注射液亦表现出了明显的抗血小板聚集作用。贾氏等[41]，对模拟的失血性休克大鼠模型[42]和高分子右旋糖酐复制的大鼠实验性DIC模型[43]微循环均有明显改善作用，能明显降低血粘度、血小板粘附率和聚集率，增强红细胞变形能力，改善胃、肠、肝的微区血流量。益母草注射液能有效预防和抑制微小血管血栓形成[44]，具有抗心肌缺血作用[45]。此外，益母草注射液能降低人[46]和家兔[47]血液粘度及红细胞的聚集程度，其改善红细胞的变形能力，可能是通过提高红细胞膜Na-K-ATP酶的含量或活性而实现。此外，益母草胶囊[48]亦具有明显改善大鼠子宫微循环的作用，同时能明显对抗PGE2a引起的微循环障碍。鲜益母草胶囊[49]对正常大鼠出血时间没有影响，能延长小鼠的凝血时间，明显对抗烫伤大鼠血小板聚集，明显缩短优球蛋白溶解时间，提高纤溶活性，显著改善大鼠肠系膜微循环。

现代药理研究表明益母草具有促进血流动力和抗凝作用。但临床用于产后出血，能明显减少出血量。从药理机制来说并不完全支持其应用。是否存在其它可能的机制，至今尚不明确。

4 小结

虽然董氏等[50]指出：目前益母草注射液治疗产后出血的临床研究的质量尚低，还不能为临床应用提供可靠依据，但随着国内外广大医学工作者的临床研究意识增强，这些文献在一定程度上反映的益母草注射液防治产后出血的疗效和作用机制可为进一步研究提供参考依据。目前临床上对益母草能够防治产后出血已持较为一致的观点，但根据已有的药理研究表明，益母草缩宫作用并非强直性，弱于缩宫素。再加上大量的抗凝血和促进血流动力的作用不支持其临床单用就能止血的作用。其活血而不出血的功效尚待探明。目前对于引起产后出血的原因还有凝血功能障碍，而益母草的药理作用机制表明其具有抗凝作用，是否临床需要排除凝血功能障碍患者。目前尚未见益母草加重凝血功能障碍的产妇产后出血的不良事件报告。而且目前的临床实践已远远地走在了药理作用机制研究的前面，如何探明其活血化瘀作用用于产后出血的机制及有效成分，为指导临床更规范的用药和控制用药风险提供可靠依据已成为当前国内外研究的主要方向。

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（责任编辑：蒋淼）

Advances in studies on clinical and pharmacological effects of Motherwort on prevention of postpartum hemorrhage

ZHAO Xiao-mei, PENG Cheng, XIE Xiao-fang//( Pharmacy College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; The Ministry of Education Key Laboratory of Standardization of Chinese Herbal Medicine; State Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources Co-founded by Sichuan Province and MOST, Chengdu 611137, China)

In china, Motherwort is more and more widely used to treat postpartum hemorrhage, and clinical applications show that Motherwort has good effect on contraction of uterus in order to stop bleeding, but lack of pharmacology and toxicology researches. Previous studies have demonstrated that it could excite uterine smooth muscle and has effects on anticoagulation and improving the hemodynamic, which actually does not fully support its clinical applications. Therefore, this review summarize the related clinical applications and pharmacological researches on prevention and treatment of postpartum hemorrhage with Motherwort in order to provide references for further studies.

Motherwort; postpartum hemorrhage; review

R 287

A

1674-926X(2014)04-014-05

国家“十二五”支撑计划重点项目（2011BAI13B05）

成都中医药大学药学院 中药材标准化教育部重点实验室 中药资源系统研究与开发利用省部共建国家重点实验室培育基地，四川 成都 611137

赵小梅（1982-），女，在读博士研究生，主要从事中药药理学研究 Email:xiaomei08gz@163.com

彭成，教授，博士生导师，主要研究方向：疾病动物模型与中药复方药理毒理研究和中药新药开发Tel:028-61800018 Email:pengchengchengdu@126.com

2013-06-20