慢性感染对急性缺血性脑卒中的影响

迟海涛 丛 博 白 鹰

（大连大学附属新华医院，辽宁 大连 116021）

慢性感染对急性缺血性脑卒中的影响

迟海涛 丛 博 白 鹰

（大连大学附属新华医院，辽宁 大连 116021）

据研究证实慢性感染在缺血性脑卒中，尤其是在动脉粥样硬化性脑卒中的发生过程期间起到了关键的作用。本文综合评述了肺炎衣原体、巨细胞病毒在急性脑缺血性卒中所起的作用和机制，并对目前国内外进展作一综述。

急性缺血性脑卒中；慢性感染；肺炎衣原体；巨细胞病毒

据统计，脑卒中在世界范围造成居民死亡的原因中排第三位，也是造成致残的主要原因之一[1]。缺血性脑卒中常见的危险因素主要有年龄、性别、高血压、糖尿病、颈动脉狭窄、高脂血症、吸烟与饮酒、短暂性脑缺血发作、肥胖、血脂异常、膳食营养素缺乏、口服避孕药、季节与气候、心血管疾病等[2]。现在越来越多研究证实慢性感染在缺血性脑卒中，尤其是在动脉粥样硬化性脑卒中的发生过程期间起到了关键的作用。引起慢性感染的主要原因有肺炎衣原体、巨细胞病毒等。本文就针对近年来感染与缺血性脑卒中的关系的国内外进展作一综述。

1 肺炎衣原体

肺炎衣原体是严格在细胞内寄生的一种革兰阴性病原微生物，主要通过呼吸道飞沫传播，引起人类上呼吸道感染的症状，主要为轻微的咳嗽和发热，也可以不产生临床症状。在Saikku 的研究中，肺炎衣原体在芬兰人中抗体IgG阳性与冠心病、急性心肌梗死的发病有相关性。多个研究得出了阳性结果。通过用电镜、免疫组化和PCR等不同技术，在颈部大动脉动脉粥样硬化斑块中发现了肺炎衣原体，而正常的血管壁中很少或未发现肺炎支原体的表达[3]。

Cook等[4]研究显示，肺炎衣原体（CP）的抗体效价的升高活性与动脉硬化及短暂性脑缺血发作有显著关联。研究通过检测176例短暂性脑缺血发作患者及1518例正常对照人群抗体效价活性，表明13.6%的患者及5.7%的对照组人群抗体效价升高，提示急性CP感染或再感染，32.4%的患者和12.7%的对照组人群提示早先感染（P＜0.05）。表明CP既往感染和急性感染均与脑缺血的发生关系密切。

人类的单核细胞，巨噬细胞被肺炎支原体感染可转变成泡沫细胞，同时肺炎支原体可以通过诱发核因子κB的表达，继而引发连锁反应，促进了许多多种组织因子，趋化因子，生长因子和促凝因子的表达，带动动脉粥样硬化的发展[5]。

肺炎支原体可以通过感染内皮细胞介导产生多种与动脉硬化密切相关的因子。另外，肺炎支原体感染内皮细胞过程中能表达热休克蛋白，通过激活机体自身免疫反应，以达到组织产生抗衣原体热休克蛋白抗体，衣原体热休克蛋白和人热休克蛋白都有高度相似性，可引起免疫反应。单核细胞可作为肺炎支原体的载体，大量扩散感染，同时，肺炎支原体可以加大内皮细胞的渗出、分化，促进巨噬细胞转化为泡沫细胞。肺炎支原体同样能刺激单核巨噬细胞分泌产生大量细胞免疫因子，内皮细胞与之发生稳定的结合跨膜转运到内皮下间隙。

肺炎支原体能活化平滑肌细胞，使之分泌成纤维细胞生长因子、血小板源生长因子、转化生长因子及白细胞介素1等炎性因子，同时血小板源生长因子通过活化中膜平滑肌细胞，可向内膜转移，由收缩表型向合成表型转化，而合成表型在趋化作用下游走转移，产生增殖，同时胶原、弹力纤维、蛋白多糖等基质成分产生。肺炎支原体具有使动脉斑块破裂以及促血栓形成的功能，可促进间质性胶原酶的合成，释放，降解分子间质性胶原蛋白的合成，继而降解细胞外基质，以达到破坏斑块的稳定性。

肺炎支原体感染致血浆C反应蛋白（CRP）和纤维蛋白原（FIB）增高。卢敏等研究表明，Cpn可致CRP，FIB水平升高，结果显示呈显著正相关，提示Cpn 感染能够参与体内的炎性过程，增加中风的风险，有研究证实，伴有Cpn感染的缺血性脑卒中患者炎症标志物白细胞、FIB、CRP常增高，用大环内酯类药物如阿奇霉素，治疗Cpn感染患者，结果发现治疗组CRP、FIB浓度可减少。得出Cpn感染与缺血性脑梗死的关系，可通过升高CRP及FIB介导[6]。

国外研究发现，Cpn的血清学表达增高同人颈动脉内膜厚度的增加和缺血性脑卒中事件相关[7]。推测肺炎衣原体感染可以使外源触发者来激活动脉斑块炎性反应和增加动脉斑块的易损性，继而局部血栓形成，引起脑动脉粥样硬化的血脂代谢活动异常。Kuo观测肺炎衣原体可以存在动脉斑块中心的坏死处，认为肺炎衣原体感染能激活单核细胞，从而摄取过多的低密度脂蛋白，进展为泡沫细胞，加速脂质在血浆中沉积。肺炎支原体还能增加对低密度脂蛋白（LDL）的氧化，通过增加对氧化修饰的低密度脂蛋白的摄取，严重阻碍了胆固醇的转运，继而高密度脂蛋白含量下降，三酰甘油水平升高，加速血浆脂质进一步沉积[8]，促进了动脉粥样硬化的进展，增加缺血性脑卒中的发生。肺炎衣原体感染能够介导产生多种细胞因子，加速了纤维蛋白原与CRP等炎症蛋白的合成，使促凝血物质，如组织因子产生高能够导致血浆脂质水平代谢异常活动，促进动脉硬化的形成[9]。

2 巨细胞病毒

巨细胞病毒（CMV）是疱疹病毒科的5型，结构式为双链线状DNA病毒。它的外包直径为100 nm，结构显示呈二十面体对称的壳，在DNA链上，全长可以超过240 kb，是由长、短两部分独特序列（US）组成，包括了原始的基因产物、中间和终末产物。CMV基因在转录和表达上有独特的时序性，可以分成即刻早期（IE）、早期（E）及晚期（L）的基因。其中，IE和L是对病灶而言有监测和检测功能。

Adam[10]在1987年，有研究首次报道AS人群巨细胞病毒感染的情况，结果显示病例组巨细胞病毒抗体的阳性表达明显高于对照组，高滴度的抗体阳性水平亦明显高于对照人群，结果显示抗体的水平不随血脂，年龄性别高血压，糖尿病等因素的不同而变异，提示了动脉粥样硬化的人群的巨细胞病毒感染率明显高于非粥样硬化组。表明巨细胞病毒感染为动脉粥样硬化的独立危险因素。Yi[11]等采用PCR，免疫组织化学和原位杂交等方法对35例缺血性脑卒中的患者和20例对照组的人群的颈动脉的HCMV DNA和抗体进行了检验，结果表明缺血性脑卒中组患者的HCMV的立早基因和蛋白含量明显高于对照组人群。Chen[12]等发现高表达的HCMV IgM与IgG在病毒体内的周期潜伏和感染在活跃增殖过程有关联性，同时在血管内皮损伤过程、平滑肌细胞增生，血管内皮的凝血机制以及血浆脂质代谢水平高表达中起着重要作用。

HCMV建立多种独立的结构可以逃避免疫系统的识别。所以，其产生的感染多为无症状的原发感染，组织产生的中和性抗体和细胞免疫反应即使能防止外源性再感染，但宿主组织也不能完全清除已进入组织中的HCMV，故此其在体内潜伏并成低浓度的增殖，病毒和宿主之间保持了相对平衡，这种潜伏状态亦可维持终身。但在机体免疫力低下时，这种平衡就可以被打破，体内潜伏的HCMV产生激活，使细胞产生损害，而HCMV主要潜伏在动脉血管的内皮和平滑肌[13]。

Sper[14]的研究显示，CMV感染即刻早期的基因IE-84产物可以减少血管内皮平滑肌细胞P53的基因表述，减少血管内皮平滑肌细胞的凋亡，加速动脉粥样硬化，加重术后动脉的再狭窄。Epstein等研究结果提示，血管平滑肌细胞中巨细胞病毒感染与细胞中的P53基因作用，可以干扰P53抑制平滑肌细胞的凋亡，巨细胞病毒感染产生IE84，加速平滑肌细胞的增生。

另一方面，巨细胞病毒感染可以加速IFN-γ的表达，增加MHC抗原的表达，加重血管动脉粥样硬化病变。Wright等[15]对氨基酸序列进行了分析，提示巨细胞病毒活动期间能够产生即刻早期基因产物IE2蛋白，这种蛋白和人白细胞抗原HLA-DR具有高度相似性，机体对这种病毒产生的相容性抗原或者对具有抗原相似蛋白质的结构，产生对应抗原抗体反应，免疫损害严重的靶组织就是血管平滑肌细胞和内皮细胞。

巨细胞病毒感染介导动脉粥样硬化的可能与以下机制有关，CMV感染可以加大基质金属蛋白酶的活性，促进分解纤维帽的胶原蛋白纤维，促进动脉粥样斑块改变成不稳定的动脉斑块，所以，CMV感染是动脉粥样硬化性缺血性脑卒中的独立危险因素。

总之，巨细胞病毒感染特别是对活动期感染导致动脉粥样硬化产生的缺血性脑卒中发生和发展的机制是由多种机制介导的。

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1671-8194（2014）16-0081-03