系统性硬化症研究现状及治疗进展

2014-01-24洪文汤依群

中国现代药物应用 2014年18期

洪文汤依群

系统性硬化症研究现状及治疗进展

洪文汤依群

系统性硬化症(SSc)是涉及炎症, 纤维化, 血管病变的多系统自身免疫疾病。临床上以皮肤增厚和内脏组织进行性纤维化为特征, 常表现为雷诺现象、肺动脉高压、肺组织纤维及肾危象等致死性内脏损害, 根据其皮肤病变的程度及病变累及的部位, 可分为局限性和弥漫性。该病发病率和死亡率高, 以女性为主女:男=(4.6:1), 以45～60岁为发病高峰, 一般认为系统性硬化症的发生和遗传易感性及环境因素相互作用相关, 研究表明遗传因素占有重要的地位。本文主要讨论目前SSc研究现状及常用药物的使用。

系统性硬化症；硬皮病；治疗

系统性硬化症(SSc)或硬皮病是一种慢性自身免疫疾病, 以皮肤纤维化并增厚、内脏牵连为特征。近年来, 对于了解SSc复杂的病理有了很大的进步, 但仍没有转化为新的治疗。本文根据早期系统性硬化症前瞻性登记处(PRESS)、欧洲抗风湿联盟(EULAR)和欧洲硬皮病试验和研究小组(EUSTAR)的讨论结果以及近年来的临床试验, 讨论SSc的研究现状及免疫抑制剂, 生物治疗, 干细胞移植等治疗SSc的应用。

1 系统性硬化症研究现状

随着免疫诊断学的进步, 越来越多的SSc特定的自身抗体已被发现, 研究表明这些自身抗体可以预测临床特征, 尽管取得了很大的进步, 但仍需要寻找SSc的生物标志物和预后指标。至今为止对SSc所有可行的治疗有效性仍有限, 主要原因是SSc的临床异质性以及SSc的器官并发症。

SSc是一种复杂的多基因疾病, 最近大规模的全基因组关联扫描数据证明了主要组织相容性复合体与自身免疫强关联。最近Pendergrass等［1］研究表明SSc皮肤的全基因组表达异常, 根据患者的全基因组分析, 可以将SSc划分为纤维增殖型、炎症型、正常型、局限型。基因组随时间比较稳定,进一步证明了SSc的临床异质性。这一发现对于将来SSc患者个体化治疗至关重要。

2 系统性硬化症治疗进展

2.1免疫抑制剂

2.1.1环磷酰胺(CTX) CTX可以通过与DNA形成交联干扰细胞的分化和增殖从而减少B细胞和T细胞, 大量临床试验研究表明CTX可以减缓皮肤纤维化和肺功能, 建议口服剂量为2 mg(kg·d), 静脉注射剂量为500 mg/m2。

2.1.2霉酚酸酯(MMF) MMF近几年广泛用于系统性红斑狼疮和其他免疫疾病的治疗。临床试验表明, MMF可以减轻皮肤和肺纤维化进程。最近的指南推荐MMF为治疗SSc皮肤增厚的二线药物, 建议最大剂量为3 g/d。

2.1.3甲氨蝶呤(MTX) MTX可以抑制T细胞和B细胞的克隆增殖。EULAR/EUSTAR推荐MTX治疗早期弥漫性SSc皮肤表征。62%的硬皮病专家采用MTX一线治疗弥漫性的皮肤增厚。根据以上结果, PRESS建议使用MTX 15～25 mg/周。

2.1.5硫唑嘌呤(AZA) 临床试验表明13例早期弥漫性SSc患者接受预期1年的CTX治疗后, AZA口服100 mg/d维持MRSS, 如果患者可耐受或者其他药物无效, 可以选择AZA治疗皮肤纤维化, 口服剂量为2～3 mg(kg·d)。

2.2生物疗法

2.2.1抗TGF-β抗体(CAT-192) TGF-β被认为是纤维化疾病重要的细胞因子, 抑制TGF-β可能有治疗SSc前景,目前只有一项RCT［2］评价了TGF-β中和抗体的有效性, CAT-192 10 mg/kg, 对于SSc皮肤纤维化及器官病变无显著性效果。

2.2.2抗TNF-α治疗英夫利昔是一种抗TNF-α的人鼠嵌合单克隆抗体, 临床实验表明英夫利昔可以缓解皮肤纤维化, 对其他临床参数没有显著改变。依那西普是可溶性抗TNF-α融合蛋白, 临床调查发现依那西普对关节炎治疗有效, 而对纤维化效果变异很大, 大部分研究者一致认为抗TNF-α抗体不应单独用于SSc患者的治疗。

2.2.3抗CD-20抗体(利妥昔单抗) 临床试验证明利妥昔单抗可以改善并稳定SSc患者皮肤纤维化及肺功能。临床发现利妥昔单抗治疗可以显著改善皮肤病理特征。但仍需要大量RCT结果证明。

2.3造血干细胞移植(HSCT) HSCT用于治疗其他治疗无效的进行性的SSc或伴有器官病变的SSc, 比较HSCT和传统的CTX治疗比较的RCT［3］, 结果表明9例每月单独使用CTX(1 g/m2)治疗12个月, 8例患者恶化后接受HSCT, 临床症状得到改善。尽管研究表明HSCT后严重的免疫抑制比传统的免疫抑制更有效, 但仍需更多的临床数据证明。