脂蛋白相关磷脂酶A2和氧化低密度脂蛋白在缺血性脑血管疾病中的应用价值☆

胡诗雨 任力杰 韩漫夫 王洋 李维平

·综述·

脂蛋白相关磷脂酶A2和氧化低密度脂蛋白在缺血性脑血管疾病中的应用价值☆

胡诗雨*任力杰*韩漫夫*王洋*李维平△

ox-LDL Lp-PLA2缺血性脑血管病

缺血性脑血管疾病是指因各种原因造成脑局部供血不足的一类疾病，具有高发病率、高死亡率及高致残率，从而严重危害人类生命健康。近年来多项研究表明，血中脂蛋白相关磷脂酶A2（lippoprotein-associated phospholipase, Lp-PLA2）和氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein,ox-LDL）具有通过加强氧化应激反应破坏血管内膜并促进动脉粥样硬化进展的作用[1-3]，而动脉粥样硬化是缺血性脑血管病的重要独立危险因素之一，因此Lp-PLA2及ox-LDL在缺血性脑血管病的发生发展中具有不可忽视的意义，现就两者在缺血性脑血管病中的作用做一综述。

1 Lp-PLA2、ox-LDL生物学特性及两者相关性

Lp-PLA2是磷脂酶A2超家族成员之一，是一种相对分子量为50KD的非Ca2+依赖性酶，主要由巨噬细胞及T淋巴细胞分泌[4]。血中约70%～80%的Lp-PLA2通过载脂蛋白B(ApoB)的脂蛋白颗粒与低密度脂蛋白结合,在LDL氧化修饰过程的早期，Lp-PLA2可选择性的作用于ox-LDL表面的sn-2位点，将氧化型磷脂降解为溶血卵磷脂(lysoPC)和氧化型游离脂肪酸(ox-FA)，前者可刺激粘附因子和炎症相关趋化因子的产生，诱导单核细胞转化为巨噬细胞，最终变成泡沫细胞促进粥样硬化斑块的形成，大量的炎症细胞使得斑块性质趋向于不稳定。

Ox-LDL是由血中低密度脂蛋白（LDL）进入内皮细胞间隙后，其内部大量的不饱和脂肪酸经氧化修饰后与载脂蛋白（ApoB）结合所形成。作为Lp-PLA2选择性的靶点，ox-LDL可进一步诱导生成lysoPC及ox-FA，促进血管内膜下炎症反应进展。除此之外，ox-LDL亦可加速巨噬细胞对其自身的吞噬作用，促进巨噬细胞转化为泡沫细胞沉积在血管内皮下，破坏血管内皮，同时抑制TLR2及TLR4诱导单核细胞分泌IL-10等炎症抑制因子，从而抑制单核细胞及巨噬细胞对脂蛋白及相关抗原的免疫反应，加重动脉粥样硬化过程中的炎症反应，促进脂质沉积，使得斑块趋于不稳定从而脱落造成远处血管栓塞[5]。另外ox-LDL可促进平滑肌细胞增生，平滑肌细胞的大量增生可产生大量胶原纤维和蛋白多糖，最终导致内膜增厚，促进纤维斑块的形成，造成血管的狭窄从而影响远端血管的血流供应。

2 Lp-PLA2、ox-LDL与短暂性脑缺血发作

短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack TIA）是由于局部脑或视网膜缺血引起的短暂性神经功能缺损，血流动力学的改变以及微栓塞的形成是TIA的两种主要发病机制，而脱落的动脉粥样硬化不稳定斑块则是微栓塞的主要来源之一。

国内外研究表明Lp-PLA2为TIA发生的主要危险因素之一[6-8]，其中Pilar Delgado等[7]在对166例TIA患者及144例健康对照者的Lp-PLA2血浆浓度及活性的研究中指出TIA组中无论Lp-PLA2的含量或是酶活性均高于对照组（P＜0.05），在病例组的病后30 d随访中复发TIA或新发急性缺血性脑卒中20例，研究发现Lp-PLA2活性＞207 nmol/ ml/min，是TIA再发或TIA后新发急性缺血性脑卒中的重要预测因素（HR 2.1，P=0.042）。虽然TIA临床表现为短暂可逆的神经功能缺损，但TIA患者远期缺血性脑卒中的发病率升高。Lp-PLA2血浆水平高的TIA患者进展为缺血性脑卒中甚至死亡的可能性明显升高[8]，提示Lp-PLA2是TIA患者预测远期缺血性脑卒中发生可能性的一项重要指标。

与此同时，ox-LDL可以明显增加血中辅助T细胞17（Th17）与调节T细胞（Treg）的比值[9]，前者在炎症反应中具有促进炎症因子分泌的作用，而后者则可抑制炎症因子的分泌，从而抑制炎症反应的进行，因而Th17/Treg比值升高提示存在明显炎症反应，在促进动脉粥样硬化进展中有着重要作用，ox-LDL通过上调Th17/Treg来促进动脉粥样硬化中炎症反应的进行，增加斑块的不稳定性，斑块破裂脱落可形成微栓塞进而导致TIA。

3 Lp-PLA2、Ox—LDL与缺血性脑卒中

3.1 Lp-PLA2、Ox—LDL与缺血性脑卒中TOAST分型根据缺血性脑卒中的不同病因，TOAST分型将其分为大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、小动脉闭塞型、其他病因及不明原因型，其中我国缺血性脑卒中患者以大动脉粥样硬化型（large artery atherosclerosis，LAA）为主[11-12]。但因影像学上的严格要求以及各地医条件所限，临床上LAA常常被漏诊，而不明原因型的比例常被高估。因而现如今许多学者正致力于寻找新的有助于明确缺血性脑卒中分型的血清学参考指标，以便早期准确的进行TOAST分型，进行针对病因的治疗与预防工作。

Mira Ketan等[12]在对曼哈顿研究（Northen Manhattan Study,NOMAS）1946例非脑卒中人群的平均11年的随访中新发缺血性脑卒中151例（7.8%），但与Lp-PLA2血浆浓度无明显相关性。然而将上述缺血性脑卒中患者进行TOAST分型后，比较各亚型患者Lp-PLA2血浆含量，发现LAA患者Lp-PLA2血浆水平升高(HR=1.55,95%CI=1.17～2.04)，并且两者之间的相关性与Lp-PLA2血浆水平成正比，而Lp-PLA2水平与其他缺血性脑卒中无明显相关。提示既往多项研究所指出的Lp-PLA2与缺血性脑卒中相关，很大程度上是取决于与大动脉粥样硬化亚型的关系，而在上述研究中LAA亚型所占比例相对偏低（23%）可能是造成该研究结果中Lp-PLA2水平与缺血性脑卒中相关性无统计学意义的原因之一。另外也有部分研究指出，Lp-PLA2血浆浓度在LAA及SSA患者中的比例均有所升高，后者考虑与栓子脱落阻塞颅内小血管相关，但Lp-PLA2水平在LAA亚型中升高较SAA亚型更为明显(P＜0.05)。

ox-LDL血浆浓度与急性缺血性脑卒中TOAST分型亦具有一定的相关性，刘焕琥等[13]在对不同病因分型的急性缺血性脑卒中患者血浆ox-LDL水平的研究指出，大动脉粥样硬化型以及小动脉栓塞型患者血浆ox-LDL的水平高于其他三类病因分型的患者（P＜0.05），而大动脉粥样硬化型患者的ox-LDL血浆水平与小动脉栓塞型及其他病因分型急性缺血性脑卒中患者之间差异同样具有统计学意义（P＜0.01），提示ox-LDL与LAA的关系更加紧密，具有早期辅助判定LAA亚型的应用价值。

3.2 Lp-PLA2、ox-LDL与缺血性脑卒中预后及复发Lp-PLA2、ox-LDL水平在急性脑卒中患者预后评价有其特有的价值[14-18]。Tzu-Hsien Tsai研究组发现[15]，单核细胞中Lp-PLA2相关mRNA的表达情况与急性缺血性脑卒中的预后密切相关，在急性缺血性脑卒中患者发病90 d内出现脑卒中复发或死亡的患者血中单核细胞内Lp-PLA2相关mRNA的表达明显高于预后良好的患者（P=0,006），Logist回归分析提示Lp-PLA2相关mRNA在单核细胞中的表达可作为急性缺血性脑卒中预后的独立预测指标之一。在血清学方面，Mitchell S.V.Elkind等[16]在对467例40岁以上首发缺血性脑卒中患者平均4年的随访中，统计共有80例（17%）出现复发性脑卒中，其中Lp-PLA2活性高的患者的复发比例明显高于Lp-PlA2活性低的患者(HR=2.54,95%CI=1.01-6.39)，提示血中Lp-PLA2活性与缺血性脑卒中复发呈正相关，故对于缺血性脑卒中患者早期降低Lp-PLA2活性，有望降低卒中复发的风险。

在静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中方面，Pilar Delgado等[17]测定了132例接受静脉rt-PA溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者溶栓前，溶栓后1 h、2 h以及发病后24 h血浆Lp-PLA2水平及活性。结果显示血浆Lp-PLA2水平随着病情的稳定呈逐渐下降趋势，低水平低活性组中患者溶栓后1h的血管再通率均明显高水平高活性组(P＜0.05)。该研究中指出，若责任血管近端完全闭塞者同时伴有高Lp-PLA2血浆水平，则血管再通率会进一步降低（OR=7.2, 95%CI=1.7～31.2）。故可以将血浆Lp-PLA2水平及活性作为rt-PA静脉溶栓1h后血管再通效果的预测指标之一，对于责任血管近端闭塞合并有高水平高活性Lp-PLA2患者可考虑联合动脉与静脉溶栓等更加积极的治疗方式，从而提高患者早期的血管再通率。

如前所述，氧化应激相关血清学指标在动脉粥样硬化相关性心脑血管疾病中发挥重要作用。许贵刚等[18]采用ELESA方法测定60例健康体检者（对照组）和160例缺血性脑卒中患者（病例组）的ox-LDL血浆浓度，并对病例组患者进行神经功能缺损程度评分（NIHSS评分），结果提示缺血性脑卒中患者急性期和恢复期的血浆ox-LDL水平均高于对照组。另外，缺血性脑卒中急性期ox-LDL血浆浓度高于恢复期比较（P＜0.01)，并且ox-LDL水平均与神经缺损程度评分呈正相关，提示血浆ox-LDL水平与缺血性脑卒中预后密切相关，早期降低ox-LDL血浆浓度有利于促进神经功能恢复。

3.3 Lp-PLA2、ox-LDL与进展性缺血性脑卒中进展性脑卒中是指发病1周内经治疗病情仍加重的脑卒中，临床上可通过SSS量表评分来进行判断，进展性脑卒中的发生高度提示着不良预后。近年来研究指出缺血性脑卒中急性期血糖升高、血压骤然降低等均为其重要危险因素，而对于血清学指标在进展性脑卒中的应用价值尚未取得统一的结论。就此尹义军等[19]分别于急性缺血性脑卒中起病后第1、3、5、7天检测ox-LDL含量，发现进展性脑卒中组ox-LDL水平在起病后第1、3、5和7天均高于非进展性卒中组（P＜0.01），提示ox-LDL水平升高可能是造成急性缺血性脑卒中神经功能损害症状进一步加重的原因之一。目前针对Lp-PLA2与进展性脑卒中的研究相对缺乏，今后工作中可通过相关临床研究揭示Lp-PLA2血浆浓度及活性与进展性脑卒中的关系。

4 展望

目前缺血性脑血管病的治疗更加倾向于针对病因的规范化，联合应用Lp-PLA2及ox-LDL两项血清学指标，有望快速准确的将大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中与其他病因类型区分开来，指导早期治疗。同时积极维持Lp-PLA2及ox-LDL正常水平(强化降脂治疗及Lp-PLA2选择性抑制剂)，将有望降低短暂性脑缺血发作患者发生缺血性脑卒中风险，提高静脉溶栓血管再通率，抑制缺血性脑卒中患者进一步发展为进展性脑卒中，从而改善患者疾病预后。

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2014-04-28）

（责任编辑：李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.12.013

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*深圳市第二人民医院神经内科（深圳 518000）

△深圳市第二人民医院神经外科