抗生素滥用的危害和控制策略

喻正军 陈基萍

（广西壮族自治区扬翔饲料有限公司扬翔地方猪创新研究院兽医研究中心，广西贵港 537100）

抗生素滥用的危害和控制策略

喻正军 陈基萍

（广西壮族自治区扬翔饲料有限公司扬翔地方猪创新研究院兽医研究中心，广西贵港 537100）

目前，抗生素的滥用逐渐引起人们的高度关注，其滥用导致许多耐药菌株出现，给临床治疗带来了很大困难。本文对抗生素滥用的现状及危害进行了分析，并提出了病原菌耐药性的控制策略。

抗生素滥用；细菌耐药性；控制策略

1 抗生素滥用的现状及危害

目前，我国年产20余万吨抗生素，其中一半用于畜牧生产。大多数猪场的猪从出生到出栏的整个过程中都在断断续续地使用抗生素，有些养殖户甚至离开了抗生素就不知道该如何养猪。

近些年来，抗生素的大量使用、滥用，导致许多耐药菌株出现，有些菌株甚至出现了多重耐药、交叉耐药的现象，这给临床治疗带来了很大的困难。经调查发现，我国基本上不存在不耐药的细菌和细菌完全敏感的药物。猪场细菌的耐药性给临床疾病的治疗带来一定影响，造成药物的敏感性降低，病原菌对动物机体的损害加大，从而直接影响养殖业的经济效益。

临床上，不经病原菌鉴定和药物敏感性试验就盲目使用、滥用药物，造成药物选用不当，导致耐药性的产生；给药途径不正确，导致剂量不足，给细菌提供了缓冲耐受的机会，大大促进了细菌耐药性的产生；饲料中盲目添加大量药物，单一抗菌药物和联合用药的选择不当，药物监督管理机制不完善等也都是细菌出现耐药性的影响因素。另外，由于细菌耐药性可以从一个菌种（属）转移到另外一个菌种（属），造成了新药物的研制速度赶不上细菌耐药性的转移速度，最后的结果将是没有药物可以控制病原菌的繁殖。到那时，细菌的耐药性会成为恐慌和灾难。

细菌耐药性的产生，不仅对猪场细菌性疾病的治疗和控制有影响，它还与人的一些常见细菌性疾病，尤其是一些人畜共患病有密切关系，再加上耐药质粒的转移性，会直接导致耐药菌株在人和动物之间传播。其中，药物管理不当所造成的人药兽用以及抗生素大量使用，是细菌出现广谱耐药性的重要原因。目前，感染人的几种常见细菌（如大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌、金黄色葡萄球菌）的最大特点是耐药谱广，如临床分离到的葡萄球菌中50%以上为甲氧西林耐药菌株；大肠埃希菌中70%以上为氟喹诺酮类耐药菌株，剩余30%多为产超广谱酶细菌；对碳青霉烯类耐药的铜绿假单胞菌近两年也已上升到30%；泛耐药不动杆菌的比例高达20%；国外细菌耐药情况也正呈进一步恶化趋势。

细菌耐药已经成为全球每一个国家面临的难题，要遏制其发展，必须共同采取行动。随着国际交流日趋频繁、经济贸易往来不断，耐药菌已经开始跨地区、跨国界传播，如超广谱β-内酰胺酶细菌的优势流行型CTX-M最初发现于印度，现在却流行于亚洲、南美以及部分欧洲国家。虽然无法确定各自的起源，但耐药菌跨地区传播的情形不可小视。此外，耐药菌使得临床治疗日益困难，已经成为制约临床医学发展的瓶颈。由于多重耐药菌感染的发病率迅速上升，各种新型抗菌药物不断失效，临床上不得不重新启用因安全性问题而长期停用的药物，特别是泛耐药非发酵细菌感染，临床可供选择的药物只有多黏菌素。

由于细菌产生耐药性的速度比新兽药发明、利用和推广的速度要快得多，所以今天的抗生素滥用，必将直接导致未来人和动物都无药可用。

2 细菌产生耐药性的机理

细菌产生耐药的机理主要有以下几种：⑴产生酶使药物失活，主要有水解酶和钝化酶，水解酶能够使青霉素或头孢菌素的β-内酰胺环断裂从而使药物失活，钝化酶可使氨基糖苷类的氨基及氯霉素的羟基乙酰化而失效（如乙酰转移酶），或是作用于羟基使其磷酸化和腺酰化，从而失去抗菌活性（如磷酸转移酶和核苷转移酶）；⑵改变膜的通透性，耐药菌在其所带质粒的诱导下会产生三种新的蛋白，阻塞了外膜的亲水性通道，致使药物不能进入而形成耐药，如一些革兰氏阴性菌对四环素类及氨基糖苷类药物产生的耐药；⑶改变靶蛋白的结构，增加靶蛋白的数量，以生成耐药靶蛋白，使药物与细菌不能结合或是降低药物的结合能力从而产生耐药；⑷改变代谢途径，耐磺胺药的细菌自身可产生对氨基苯甲酸竞争二氢喋酸合成酶，从而降低抑菌作用；⑸流出作用，耐大环内酯类的细菌可借助外排蛋白系统将药物从菌体内排出。

临床上最常见的耐药性是平行地从另一种耐药菌转移而来，即通过质粒介导的耐药性。耐药质粒在微生物间可以通过转化、转导、接合和易位四种方式进行转移。转化，即通过耐药菌溶解释放出耐药基因，被敏感菌获取，耐药基因与敏感菌中的同种基因重新组合，从而使敏感菌成为耐药菌，这种方式多见于革兰氏阳性菌及嗜血杆菌。转导，即通过噬菌体将耐药基因转移给敏感菌，是金黄色葡萄球菌耐药性转移的唯一方式。接合，即耐药菌通过与敏感菌菌体的直接接触将耐药因子转移给敏感菌，主要发生于肠道菌。易位，即耐药基因可从一个质粒转到另一个质粒，再从质粒转到染色体或从染色体转到噬菌体等，这种方式常在不同属和种的细菌中进行，甚至可以从革兰氏阳性菌转座到革兰氏阴性菌，扩大了细菌耐药性传播的宿主范围，使耐药因子增多，从而造成多重耐药性。

细菌耐药是大家共同关注的事情。一旦产生耐药细菌，耐药基因的转移将会是连续的。猪场应该有节制、有规律地使用中药和抗生素，这有利于规模猪场控制细菌病。

3 病原菌耐药性的控制策略

严峻的细菌耐药性形势引起了全球的广泛关注，科学界一直在不断探索新的耐药性控制方法，如开发新型药物和研究合理用药方式等。世界卫生组织（WHO）等国际组织和各国政府也都在采取积极措施，加强细菌耐药性的监测和抗菌药使用的监管，以有效控制细菌耐药性的产生和扩散，保证人类和动物的健康。

3.1 临床应用方面

猪场兽药的使用要有科学依据，而用药是否科学，需要有经验、有专业背景的兽医作出合理的判断。随着抗菌药物的广泛使用，细菌耐药性的问题也日益严重，其中以金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、绿脓杆菌最易产生耐药性。为避免或减少耐药性的产生，应采取以下措施：⑴严格掌握抗菌药物的适应症，合理使用抗菌药物，可用一种抗菌药物控制病情的则不任意联合应用多种药物，可用窄谱抗生素的则不用广谱抗生素，且要把握合适的剂量和疗程；⑵严格掌握抗菌药物的局部使用、预防应用和联合应用，对那些用一种药物不能控制的严重感染、容易出现耐药性的细菌感染以及病因未明又危及生命的严重感染可联合用药，但要避免滥用；⑶猪场应严格加强执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染，对感染耐药菌的患病猪应予以隔离；⑷对抗菌药物应加强管理，必须严格按照规定给药，根据细菌耐药性的变迁，有计划地将抗菌药物分期、分批交替使用；⑸尽量避免长期使用同一种药物，合理安排药物的使用，按季度或者时间段来进行用药。

3.2 开发新型药物

开发新型药物可以从以下几方面出发：⑴开发天然抗微生物活性肽，如猪源抗菌肽（proteg rin）、爪蟾抗菌肽（magainin）、防卫素（defensin）、鲨胺(squslamine)和histanin V等，天然活性肽既可抗菌，又不易产生耐药性；⑵提取天然中草药成分，国内外研究发现，许多中草药如绿茶、首乌、黄芪、茴香、双花、黄芩、板兰根、贯众等具有不同程度的抑制和杀灭细菌的作用；⑶开发新型抗菌药物，针对耐药菌的毒力因子和感染过程，开发新型抗耐药菌感染的药物，控制耐药菌感染；针对细菌产生耐药性的机制，开发新型防耐药性产生的药物，如耐药泵抑制剂、耐药酶抑制剂等。

分子生物学研发的新型分子生物学制剂将是抗生素的有益补充，根据耐药机理研制的新型药物也可以在很大程度上拓展控制细菌病的层面。同时，猪场要从长远角度来进行疾病的防控，要从中药层面上考虑，从机体本身或某些诱导物质着手，使其发挥作用，而不是单一杀灭细菌。因此，中药的有效提取、有效配伍和增强剂的研发，将是未来抗生素替代进程上不得不考虑的事情。

3.3 合理用药以延长药物寿命

联合用药(combination antibiotictherapy)一直被认为是预防耐药性发生的重要举措。近年来的许多研究结果都表明，两种或两种以上药物的联合应用对耐药菌的抑制作用远远优于单一药物，联合治疗对抑制耐药性是非常重要的，因此新型复方制剂的开发也很有必要。随着纳米材料的开发，近年研究发现，尺寸在1～100 nm的颗粒易于穿越细菌细胞膜，进入细菌体内后不易被细菌外排泵排出，而且纳米颗粒(Nanoparticles)可以负载高浓度的分子，在与生物分子相互作用时发挥多价效应，纳米颗粒的这些性质决定了新型纳米抗菌剂可能具有不同于传统小分子抗菌剂的作用机理，有望对付日益严重的细菌耐药性。当前国际前沿研究发现，耐药菌的产生与抗生素PK-PD（药动学-药效学）参数密切相关，较差的PK/PD药物暴露会首先诱导细菌多药耐药外排泵的表达，继而诱导细菌产生染色体突变，最终导致细菌高水平耐药。因此药物研发机构需加强对新药和已有药物的PK-PD同步关系研究，以评价药物对细菌耐药性的产生风险，制定合理的给药方案，有效治疗耐药菌感染，预防和减缓耐药菌产生，延长药物在临床中的使用寿命。

合理用药的途径包括联合用药、分子包被和合理用药方案，其中联合用药和合理用药方案都是知识普及和系统性的问题。而纳米包被是高科技手段，特别是分子包被后的定点释放工艺，极大地延长了药物的寿命，值得临床推广。然而，临床上很多厂家宣扬可以定点释放的纳米材料大多数言过其实，真正做到的不多。

3.4 开展细菌耐药性监测

开展耐药性监测以系统掌握耐药性的流行规律，不仅可以为抗菌药风险评估提供基底数据，而且还能为临床合理用药提供科学依据，为政府机构制定抗菌药管理的政策和措施提供参考。

20世纪90年代末，许多发达国家先后建立细菌耐药性监测系统，如美国的NARMS、日本的JVARM、瑞典的SVARM和芬兰的FINRES-VET等。这些监测系统对动物肠道微生物、人畜共患病病原菌、食源性病原菌、环境微生物的耐药性都进行了系统监测。我国动物源性病原菌耐药性已经引起国家多个相关部门的高度重视，各相关部门（如卫生部、农业部和质检总局等）已经建立了多个耐药微生物监控中心，开展动物源性病原菌的耐药性监测工作。但是，对食源性微生物的耐药性监控工作才刚刚起步，监控体系也并不完善，仍存在许多问题。因此，我国农业部和有关部门还需要建立专门机构或进行立项管理，以统一的方法和标准在全国范围内开展耐药性调查和监测，掌握我国耐药性的流行规律。

耐药基因的监测势在必行，且并不困难。但是监测部门不能单单是政府部门，也可以是政府部门和企业的联合，还应包括各个区域的大型农牧企业。

3.5 加强药物应用的管理和评估

严格区分兽用抗菌药物与人用医疗药物，对药物进行分级监管，严格控制人兽共用抗菌药的应用。对兽用抗菌药物实施严格管理，实施处方药与非处方药分开制度。加强兽医师的培训和考核，仅授予兽医师使用抗菌药的权利，保障兽药的合理应用，避免抗菌药滥用等现象的发生，减少耐药性产生。

人用抗生素禁止在动物体上使用，以防止交叉耐药，这点很重要。当今社会，一些人为了追求效果，将人用头孢类抗生素用于动物，几年下来使用剂量增加了许多，而效果却越来越不显著。除加强兽医师职业化进程之外，恐怕还需要加强职业兽医师的岗前实习、培训、监督和考核，甚至还需要解决部分重要的食品企业和屠宰企业的兽医师编制和待遇问题，才能解决这一现实性矛盾。

3.6 合理使用益生菌

益生菌剂是含生理活性菌或死细胞（包含代谢产物与细胞组成）、摄取后可改善黏膜表面菌群或酶的平衡、或可刺激机体特异性或非特异性免疫应答的微生物制剂。因此，从广义上讲，益生菌是由一种或多种菌系组成的，能调整胃肠道微生态系统平衡的微生物添加物；从狭义上讲，它是一种能激发自身菌种繁殖生长，同时抑制其他菌系生长的微生物添加剂（包括活的微生物或其代谢产物）。

近年来，随着对人和动物体内正常微生物菌群与健康关系的深入研究，益生菌的定义也日益完善。目前通常认为：益生菌是指某微生物制剂或发酵制品，通过调节宿主黏膜与系统免疫功能，改善肠道营养与菌群平衡，对宿主产生有益的作用，可通过定植作用改变宿主某一部位菌群的组成，从而产生有利于宿主健康作用的单一或组成明确的混合微生物。

临床上通过对益生菌使用的观察发现，益生菌的确可以在某些时候替代抗生素来加强母猪的保健，益生菌可以协调胃肠道菌群的平衡，通过竞争来抑制有害菌的大量增殖。常见的益生菌相关系列物质有以下几类：益生菌、益生菌代谢产物、益生菌营养元素和水解某些物质产生益生菌营养元素的酶类。未来益生菌的使用，除通过饲料和饮水添加作用于体内外，还可以通过益生菌的特性、通过体外竞争的优势来大量繁殖，从而抑制体外有害细菌的增殖，替代传统的消毒药物，通过生物平衡的方式来达到畜舍内细菌的平衡，进而给动物提供合适的生存环境。

S859.7

A

1673-4645(2014)04-0038-04

2013-12-18

喻正军，湖北襄阳人，博士研究生，主要从事养殖生产管理和生物安全防控工作