小剂量甲氨蝶呤致全血细胞减少1例

孙振晓 刘化学

（山东省临沂市精神卫生中心，山东 临沂 276005）

小剂量甲氨蝶呤致全血细胞减少1例

孙振晓 刘化学

（山东省临沂市精神卫生中心，山东 临沂 276005）

1例68岁女性因类风湿性关节炎就诊，给予甲氨蝶呤7.5 mg，qw治疗。治疗11天（总量15 mg）后出现全血细胞减少，呕血，皮肤瘀斑，停用甲氨蝶呤，输注血小板、血浆、浓缩红细胞，给予重组人粒细胞集落刺激因子皮下注射及对症治疗等处理，逐渐恢复正常。

甲氨蝶呤；不良反应；全血细胞减少

甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）因对炎症性风湿性疾病疗效肯定及其安全的治疗窗受到患者及风湿病专家的广泛认可，但可引起严重、致命性并发症，甚至死亡[1]。现报道 1例老年女性类风湿性关节炎患者应用MTX 7.5 mg，qw，2次后发生全血细胞减少的不良反应。

1 病例

患者，女，68岁。农民，汉族。因全身关节疼痛20年，加重伴发热2天于2014年7月10日入院。

患者于1984年无明显诱因地出现双侧腕、掌指关节、近端指关节、足趾、右膝、踝、肘、肩等关节疼痛，时轻时重，2012年8月出现左膝关节疼痛，未行任何正规治疗，2014年6月20日关节疼痛加重，且出现发热，在当地输液治疗，效果不佳而入院治疗。既往身体健康，无药物过敏史，家族史阴性。体格检查：体温36.6℃，双侧腕、掌指关节、近端指关节、足趾、右膝、踝、肘、肩关节压痛明显。辅助检查：血常规正常。红细胞沉降率（ESR）57 mm/h，C反应蛋白（CRP）19.96 mg/L。类风湿因子（RF）45.6 IU/mL。抗链球菌溶血素“O”（ASO）34 IU/mL。

诊断：类风湿性关节炎。

7月10日给予甲基泼尼松 40 mg，qd，ivdrip。7月11日给予MTX（生产企业：上海信谊药厂有限公司，规格：2.5 mg，批号：120506）7.5 mg，qw，po。7月14日停用甲基泼尼松，改泼尼松50 mg，qd，po。7月22日复查血常规示：白细胞计数（WBC）2.56×109/L、红细胞计数（RBC）3.69×1012/L、血红蛋白量（Hb）94.0 g/L、血小板计数（PLT）102× 109/L。7月23日出现恶心、呕吐，每日呕吐数次，呕吐物为黄色黏液样物质，加用奥美拉唑20 mg，bid，po，泼尼松减为30 mg，qd，po。7月25日出现呕吐鲜血，约 10 mL，伴腹痛、腹胀、无便血、无心慌、胸闷、头晕、出冷汗等，右腕关节处出现一约5× 3 cm大小的紫色瘀斑，急查血常规：WBC 0.79× 109/L，RBC 3.36× 1012/L，Hb 86.0 g/L，PLT 2× 109/L。血生化：K+2.90 mmol/L，Na+126.0 mmol/L，Cl-93.0 mmol/L，Ca2+1.85 mmol/L，Mg2+0.42 mmol/L。心电图正常。停用上述口服药物，给予输液纠正水电平衡、应用西咪替丁 0.8 g，qd，ivdrip，泮托拉唑120 mg，q12h，ivdrip，去甲肾上腺素 8 mg加入250 mL 0.9%氯化钠注射液，30 mL，q6h，po止血，血小板 10 U，ivdrip，血浆 200 mL，ivdrip，浓缩红细胞2 U，ivdrip，于7月26日、7月27日分别给予重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）150 μg，ih。7月27日予输注血浆200 mL。未再出现呕血，血常规检查逐渐恢复正常。7月28日给予地塞米松 5 mg，qd，im，8月 5日改用泼尼松 30 mg，qd，po，布洛芬0.1 g，tid，po。于8月6日出院。8月13日门诊复诊，患者继续服用泼尼松、布洛芬治疗，关节疼痛减轻，复查血常规正常。

2 讨论

低剂量MTX所致全血细胞减少是一种罕见且危及生命的不良反应。Serraj K等[2]回顾性总结5例低剂量MTX（＜ 25 mg/w）所致全血细胞减少患者的临床资料，均为女性，平均年龄 75.6岁，临床特征包括：症状性贫血（4例）、感染（3例）、出血（2例），1例患者无症状。平均血红蛋白浓度为8.8 g/dL，平均WBC及PLT分别为1.5×109/L及1.6×109/L。1例患者死于败血症及脑出血并发症。

一般认为，MTX的毒性与用药时间及累积剂量有关，典型的药物毒性可通过用药时间来预测，口腔黏膜炎是早期毒性反应，骨髓抑制及全血细胞减少发生较晚[3]。

MTX所致全血细胞减少的危险因素包括：肾功能受损、感染、低蛋白血症、合并应用非甾体类抗炎药、血清叶酸水平低及钴胺素缺乏等[2，4-5]。MTX所致全血细胞减少多发生于老年人[2]，但Felson DT等[6]研究表明，高龄本身不是危险因素，随着年龄增长，肾功能减退，MTX排泄减缓，导致MTX在体内的蓄积才是小剂量MTX易在老年患者中引起严重不良反应的原因。

对于老年患者而言，由于血清肌酐水平及肾小球滤过率有时不能够精确测定，因而难以评估肾脏损害程度。Hayashi T等[7]研究揭示，老年患者血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C（Cys-C）水平升高较血清肌酐水平升高是MTX引起骨髓抑制更敏感的预测指标。

Gilani ST等[8]报道在应用低剂量 MTX维持治疗的患者，MTX的毒性可通过血药浓度监测来预测，以0.71 μmol/L为界值，灵敏度为71% ，特异度为76%。Lim AY等[4]研究发现MTX所致全血细胞减少的严重程度与剂量相关（P=0.04）。

本例患者系高龄女性，应用MTX 7.5 mg每周1次，于治疗 11天后（总量 15 mg）发生全血细胞减少，且出现呕血、皮肤瘀斑。经停药、输液纠正水电平衡、应用西咪替丁、泮托拉唑，去甲肾上腺素口服止血，输注血小板、血浆、浓缩红细胞、皮下注射rhG-CSF等处理，逐渐恢复正常。

关于MTX所致全血细胞减少的处理，应立即停用MTX，营养支持治疗，输注红细胞及血小板，静脉注射亚叶酸、高剂量类固醇激素及应用rhG-CSF治疗，必要时静脉应用抗菌药治疗。Yoon KH等[9]报道应用rhG-CSF治疗2例早发MTX所致全血细胞减少患者获得成功，均在应用3天内获得改善。本例患者应用rhG-CSF治疗，亦取得较好疗效。

本例提示，在应用MTX治疗期间，要严密观察，常规血常规检测，及时发现，及时处理。

[1] Preet Singh Y，Aggarwal A，Misra R，et al.Low-dose methotrexate-induced pancytopenia[J].Clin Rheumatol，2007，26（1）：84-87.

[2] Serraj K，Federici L，Maloisel F，et al.Pancytopenia related tolow-dose methotrexate：study of five cases and review of the literature[J].Rev Med Interne，2007，28（9）：584-588.

[3] Gonzalez-Ibarra F，Eivaz-Mohammadi S，Surapaneni S，et al. Methotrexate induced pancytopenia[J].Case Rep Rheumatol，2014.doi：10.1155/2014/679580.Epub 2014 May 27.

[4] Lim AY，Gaffney K，Scott DG.Methotrexate-induced pancytopenia：serious and under-reported?Our experience of 25 cases in 5 years[J].Rheumatology（Oxford），2005，44（8）：1051-1055.

[5] Cheung KK，Chow KM，Szeto CC，et al.Fatal pancytopenia in a hemodialysis patient after treatment with low-dose methotrexate [J].J Clin Rheumatol，2009，15（4）：177-180.

[6] Felson DT，Chernoff M，Andeerson JJ，et al.The effect of age and renal function on the efficacy and toxicity of methotrexate in rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol，1995，22（2）：218-223.

[7] Hayashi T，Ito S，Goto D，et al.Elevated level of serum cystatin-C concentration is a useful predictor for myelosuppression induced by methotrexate for treatment of rheumatoid arthritis[J]. Mod Rheumatol，2010，20（6）：548-555.

[8] Gilani ST，Khan DA，Khan FA，Ahmed M.Adverse effects of low dose methotrexate in rheumatoid arthritis patients[J].J Coll Physicians Surg Pak，2012，22（2）：101-104.

[9] Yoon KH，Ng SC.Early onset methotrexate-induced pancytopenia and response to G-CSF：a report of two cases[J].J Clin Rheumatol，2001，7（1）：17-20.

One Case of Pancytopenia Caused by Low-dose of Methotrexate

Sun Zhenxiao，Liu Huaxue（Linyi Municipal Mental Health Center of Shandong Province，Shandong Linyi 276005，China）

A 68-year-old female patient with rheumatoid arthritis received methotrexate （7.5 mg，qw）.On the eleventh day of the treatment(15 mg in total)，the patient got pancytopenia，haematemesis and skin ecchymosis.The symptoms were alleviated after discontinuing the use of methotrexate，and giving transfusion of blood platelet，plasma and concentrated red bloodcells，and granulocyte colony-stimulating factor（G-CSF）injection and the symptomatic treatment as well.

Methotrexate；Adverse Reaction；Pancytopenia

10.3969/j.issn.1672-5433.2014.12.014

2014-09-04）

孙振晓，男，主任医师。研究方向：临床精神医学。通讯作者E-mail：szx.ywk@163.com