乙酰半胱氨酸引起QTc延长

吕娟丽，仲 华，刘振华（武警总医院药剂科，北京 100039）

乙酰半胱氨酸引起QTc延长

吕娟丽，仲 华，刘振华（武警总医院药剂科，北京 100039）

1例68岁女性患者，因肺间质纤维化口服乙酰半胱氨酸片0.6 g，tid。用药第3天患者诉心前区疼痛、心慌、胸闷。心电图示短阵房性心动过速、ST-T改变、QT间期延长，QTc 503 ms。心梗三项、电解质、BNP均在正常范围内。遂停用乙酰半胱氨酸片，其余治疗继续，停药第2天患者未再出现心慌等不适症状，复查QTc 446 ms。停药第3天患者病情好转出院。

乙酰半胱氨酸；QT间期延长；药品不良反应

1 临床资料

患者，女性，68岁，因胸闷、气短伴咳嗽、咯痰40 d于2013年10月18日入院。既往有高血压、冠心病史5年，长期口服酒石酸美托洛尔片和氯沙坦钾氢氯噻嗪片（海捷亚）。入院查体：T 36.5 ℃，P 65次·min-1，R 20次·min-1，BP 120/60 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。患者既往有多药过敏史，对青霉素、链霉素、卡那霉素及麻醉药过敏。入院诊断：双肺间质纤维化，高血压3级，冠心病。入院当天心电图示窦性心律、ST段轻度改变，QTc 448 ms。入院后给予丹参酮ⅡA磺酸钠40 mg，ivgtt，qd；前列地尔注射液2 mL，壶入，qd；注射用胸腺五肽20 mg，ivgtt，qd；金水宝胶囊0.99 g，tid；酒石酸美托洛尔片12.5 mg，qd；氯沙坦钾氢氯噻嗪片50 mg，qd；乙酰半胱氨酸片（富露施，海南赞帮制药有限公司，批号D2113H04）0.6 g，tid。10月20日16:33患者诉心前区疼痛、心慌、胸闷。查体：双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。HR 70次·min-1，心律不齐，可闻及早搏。急查心梗三项、电解质及BNP：AST 20 IU·L-1，LDH 200 IU·L-1，CK 77 IU·L-1，血钾4.19 mmol·L-1，血钠141 mmol·L-1，血氯103 mmol·L-1，BNP 174 pg·mL-1，均未见异常。急诊心电图示窦性心律、短阵房性心动过速、ST-T改变、QT间期延长，QTc 503 ms，给予硝酸甘油片0.5 mg舌下含服、吸氧，并给予心电监护，症状减轻。当天夜间心电监护显示心率在40次·min-1左右，患者自述心慌胸闷均较前好转，无心前区疼痛。10月21日患者诉近期在外院曾有使用乙酰半胱氨酸片后心慌次数增多，停药后症状减轻的用药史。遂停用乙酰半胱氨酸片，其他药物治疗继续，观察病情变化。10月22日患者未出现心慌等不适症状。听诊及心电监护示HR 78次·min-1，早搏进一步减少，复查凝血四项、D-二聚体、心肌酶、BNP未见异常，复查心电图示QTc 446 ms。10月23日患者无明显心慌，无心前区疼痛，胸闷气短较前明显好转，无发热及咯痰，精神饮食好，大小便正常。查体BP 119/65 mm Hg，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。HR 85次·min-1，律齐，可闻及早搏6 ～ 8次·min-1。双下肢无浮肿，病情好转出院。

2 讨论

患者使用乙酰半胱氨酸片第3天出现心慌、胸闷等不适， QTc 增加了 55 ms。查心梗三项、电解质及BNP均在正常范围，可排除急性心梗发生，在停用乙酰半胱氨酸片第2天，患者心慌、胸闷等不适症状改善，复查QTc恢复到入院水平，且患者既往在使用乙酰半胱氨酸片后有过类似的不适，停药后症状减轻。根据国家ADR中心制定的关联性评价标准可以判定，QT间期延长可能与乙酰半胱氨酸片有关。

乙酰半胱氨酸的体内代谢产物L-半胱氨酸是合成谷胱甘肽的必需氨基酸，其有助于提高体内包括肺组织内的谷胱甘肽水平，增强组织对抗自由基、药物和毒物损伤的能力。动物实验表明：乙酰半胱氨酸通过减轻机体的氧化应激反应在一定程度上改善高氧所致成年大鼠急性肺损伤[1]。临床试验结果显示：大剂量乙酰半胱氨酸（1.8 g·d-1）对肺间质纤维化有较好的治疗效果，不仅有祛痰作用，还可改善或维持患者肺功能[2]。乙酰半胱氨酸在我院既往临床应用中不良反应较少，文献[3-4]报道可引起气管痉挛，低血压、心动过速、心功能抑制、心悸和异常心电图等心血管系统的不良反应。本例患者因肺间质纤维化口服乙酰半胱氨酸片，服药后第3天出现心慌、胸闷症状，QTc异常延长，如不及时处理，很可能会诱发尖端扭转型室速（Tdp）[5]。

QTc为矫正的QT间期，排除了心率的干扰[6]。乙酰半胱氨酸引起的QTc延长可能与其或代谢产物对IKr通道的阻断作用有关。同时本病例合并有多种易发QTc延长的高危因素，如老年女性，高血压、冠心病史5年，基础QTc ＞ 440 ms[7]。研究[8]表明：服用同种同剂量的药物，女性更易发生QTc延长，可能由于雌激素能延长心肌复极过程；同时冠心病者心肌复极储备降低，不应期延长，更易发生药物引起的QTc异常延长[5]；基础QTc ＞ 440 ms的患者使用可能引起QTc延长的药物更易发生QTc异常延长和Tdp[9]。其次，患者长期服用酒石酸美托洛尔片可能引起房室传导时间延长，心率减慢，易导致心律失常。患者既往有多药过敏史，属于敏感体质，因而不能排除对乙酰半胱氨酸过敏。研究[10]表明，组胺是乙酰半胱氨酸过敏反应的重要介质，且有证据表明在易感性、女性和患有哮喘或过敏性疾病史的患者中容易发生，大多数过敏性反应发生在乙酰半胱氨酸治疗开始浓度最高时[11]。乙酰半胱氨酸用于黏痰溶解的推荐剂量为0.4 ～0.6 g·d-1，而治疗肺间质纤维化的用量1.8 g·d-1，用药剂量大，高血药浓度的乙酰半胱氨酸本身或过敏反应产物均有可能产生对IKr通道的阻断，引起QTc延长，所以患者的敏感体质和乙酰半胱氨酸的高剂量也是QTc异常延长的重要因素。

因此，临床应用中要警惕乙酰半胱氨酸可能引起的不良反应，加强对老年女性和有过敏性疾病史患者的用药监护，对于有冠心病、心律失常病史、基线QTc ＞ 440 ms的患者，应注意监测心电图，在应用其他影响QT间期的药物时，慎重合用乙酰半胱氨酸片，以防止发生异常QT间期延长。

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QT interval prolongation induced by acetylcysteine

LV Juan-li, ZHONG Hua, LIU Zhen-hua(Department of Pharmacy, General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces, Beijing 100039, China)

One 68-year-old female patient was administrated with acetylcysteine tablets (0.6 g, tid) due to the pulmonary fibrosis. Three days later, the patient complained of chest pain, palpitation and chest tightness. Electrocardiogram showed that paroxysmal atrial tachycardia and ST-T change; the QT interval prolonged and the value of QTc was 503 ms, while the three factors of myocardial infarction, electrolytes and BNP were within the normal range. Then acetylcysteine tablets were stopped immediately, but other medications continued. The next day the patient's uncomfortable symptoms disappeared, and the value of QTc dropped to 446 ms. The patient was discharged with improved condition on the third day after drug withdrawal.

Acetylcysteine; QT interval prolongation; Adverse drug reaction

R969.3

B

1672 – 8157(2014)04 – 0255 – 02

2014-01-16

2014-03-31）

刘振华，男，副主任药师，主要从事临床药学工作。E-mail：Liuzhh82@163.com

吕娟丽，女，副主任药师，主要从事临床药学工作。E-mail：lv-juanli@163.com