实例探讨药物引起SJS或TEN的评分方法 ——Naranjo评分与ALDEN评分比较

刘 敏，李忠东（空军总医院药学部，北京 100142）

实例探讨药物引起SJS或TEN的评分方法
——Naranjo评分与ALDEN评分比较

刘 敏，李忠东（空军总医院药学部，北京 100142）

药物引起的史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）是一种罕见严重的不良反应，其特征是广泛性的皮肤表皮剥离和黏膜侵犯。当评估可疑药物和SJS或TEN之间的因果关系时，除了Naranjo评分外，最近根据两个大型的病例对照研究结果所衍生的ALDEN评分也提供了新思路。本文结合1例同时服用对乙酰氨基酚和头孢拉定导致中毒性表皮坏死综合征的案例，应用ALDEN评分及Naranjo评分分析两种药物与ADR间的关联性，并讨论此两种评分方法的差异性及适宜性。

史蒂文斯-约翰逊综合征；中毒性表皮坏死松解症；Naranjo评分；ALDEN评分

药物引起史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）和中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）是一种罕见严重的不良反应，其特征是广泛性的皮肤表皮剥离和黏膜侵犯。两者的差别在于皮肤剥离的范围，SJS是小于体表面积的10%；而TEN大于体表面积的30%，介于两者之间称之为SJS/TEN重叠症（SJS/TEN overlap syndrome）[1]。虽然此不良反应罕见，但是死亡率平均高达23%[2]。当评估可疑药物和SJS或TEN之间的因果关系时，除了Naranjo评分，还有一种新的评分方法——ALDEN（algorithm of drug causality for epidermal necrolysis）评分[3-4]。本文将应用ALDEN评分及Naranjo评分两种评估方法分析一个实际案例，并分析讨论两种方法之间的差异性、可用性及适宜性。

1 资料与方法

典型病例：患者，女性，53岁，2013年3月4日因“感冒发热”，体温高达40 ℃，当地医院给予“对乙酰氨基酚、头孢拉定”治疗1 d。3月5日患者背部出现片状红斑，至当地医院就诊，诊断为“麻疹”。停用上述两种药物，给予利巴韦林、克林霉素、甘草制剂、热毒宁注射液、甲泼尼龙（具体用量不详）等治疗（3月6日– 3月8日），疗效欠佳，3月8日患者口腔出现水疱、糜烂，面部、躯干泛发红斑，迅速融合成片，上布多个黄豆至钱币样大小水疱，体温40 ℃，当地医院诊断为“皮肤烫伤样综合征”。于3月9日给予美罗培南治疗（3月9日– 3月12日），3月11日患者病情加重，皮疹数目增多，范围扩大，迅速累及外阴及双下肢，表皮松解，发热，体温39.5 ℃，于3月13日来我院就诊。查体：患者全身泛发圆形、类圆形红斑，大部分融合成片，有大量大疱形成，易擦破，创面鲜红色，有少量渗液；眼睑明显肿胀，睁眼困难，有较多分泌物，结膜充血明显；口腔黏膜和唇周多处溃疡，有糜烂，吞咽困难。棘层细胞松解征检查示：尼氏征（+）。入院后完善各项检查，其中肝、肾功能及电解质检查无明显异常。血常规检查示：中性粒细胞89.2%，余未见明显异常。结合患者病史特点及各项相关检查结果考虑诊断为“中毒性表皮坏死松解症”。于3月13日给予甲泼尼龙（100 mg·d-1）、丙种球蛋白、奥美拉唑、还原型谷胱甘肽等对症支持治疗后，病情明显好转，原皮疹大部分消退。经判断可疑药物为对乙酰氨基酚和头孢拉定，于是分别对上述2种药物进行Naranjo评分和ALDEN评分。Naranjo评分判定结果分为四级：不可能（≤0）；可能（1 ～ 4）；极有可能（5 ～ 8）； 确定（≥ 9）。ALDEN评分判定结果分为五级：极不可能（＜ 0） ； 不可能（0 ～ 1） ；可能（2 ～ 3）；极有可能 （4 ～ 5）； 非常极有可能（≥ 6）。

2 结果

对乙酰氨基酚与头孢拉定的Naranjo评分及ALDEN评分详见表1、表2。

表1 Naranjo 评分标准[3]及对乙酰氨基酚与头孢拉定的Naranjo评分比较Tab 1 Naranjo score criterion and comparison of Naranjo score between acetaminophen and cefradine

表2 ALDEN 评分标准[4]及对乙酰氨基酚和头孢拉定的ALDEN 评分比较Tab 2 ALDEN score criterion and comparison of ALDEN score between acetaminophen and cefradine

使用Naranjo评分后，对乙酰氨基酚与头孢拉定得分均为“2分”，判断为“可能”，因此无法区分到底是哪种药物引起患者的“中毒性表皮坏死综合症”。使用ALDEN评分后，对乙酰氨基酚得分为“3分”，判断为“可能”，而头孢拉定得分为“– 1分”，判断为“极不可能”，评分结果明显不同。

3 讨论

Naranjo评分是由20世纪80年代加拿大药物学家Naranjo等首先提出，后经改进和完善而被广泛应用。该评分是由事先设置既定分值的10个与ADR相关的医学问题构成，主要用于评价和确定药物使用和ADR的相关性及紧密程度[3]。而ALDEN评分是根据1989 – 1993年SCAR（severe cutaneous adverse reaction）病例对照研究的结果，将1997 – 2001年EuroSCAR[6]病例对照研究中的所有病例经使用ALDEN评分后，发现两者分析结果具有明显的相关性（r = 0.90，P ＜ 0.000 1）而做为应用基础，专门针对SJS或TEN设计。在ALDEN[4]评分中的第2条指标“评估在线索日内时药物是否仍存在体内”充分考虑到了药物的半衰期及患者的肝肾功能；第5条指标“该药物在过往历史中的恶名度”则基于定期更新的易引起SJS或TEN的药物名单，该名单是Sassolas等[4]依据EuroSCAR研究结果将市售100多种药物引起SJS或TEN的可能性按照“高风险、低风险、监测中、未知”进行归类，可在RegiSCAR网站中得到，并在更新中。对乙酰氨基酚在ALDEN评分中被归类为“高风险药物”，而头孢拉定在ALDEN评分中被归类为“风险已确定但属低风险药物”。

本案例在3月5日（线索日）出现皮肤红疹，3月8日出现口腔溃疡，3月11日进展为TEN。线索日是指在还未发生SJS或TEN前皮肤已发生变化，例如皮肤出现红疹的日期。由线索日算起到身体黏膜（例如口腔黏膜）出现侵犯或皮肤出现水泡的时间必须在3 d内发生，线索日才生效[5]。药物引起SJS或TEN相关的皮肤变化，一般是在连续使用药物1 ～ 3周（平均2周）后开始出现[6]；但若患者之前曾使用过该药物且发生过敏者，此时再次使用相同成分药物时，则可能在第2天就会开始出现SJS或TEN相关的皮肤变化[7]。持续使用药物8周后才出现SJS或TEN，通常判定和药物无关[2，6]。SJS或TEN的典型临床先兆是在皮肤或黏膜产生变化前的1 ～ 3 d出现发热，若是TEN常超过39 ℃[8-9]。本案例患者在3月5日出现皮肤红疹时即有发热，3月8日出现口腔黏膜溃疡时体温高达40 ℃，3 d后即发生TEN，出现发热可能是TEN的先兆，但是也无法排除感染的可能性。

药物造成的SJS或TEN在临床上应受到重视，如何找出可疑药物，避免以后再次使用是非常重要的。ALDEN评分完全是针对SJS或TEN所设计，所以在评估可疑药物和SJS（或TEN）之间的因果关系时，相对于Naranjo评分，其可靠性较高。对于药物造成SJS或TEN的评估上，我们可考虑使用该评分。但ALDEN评分系统也有自己的局限性，因我国无引起SJS/TEN的药物数据库，“药物在过往史中的恶名度”是参考国外数据库，而药物引起的SJS/TEN具有遗传学背景[10]，同时国外数据库并不包括我国广泛使用的中草药及中成药，可能导致药物分类不准确或缺失，因此建立我国的SJS/TEN药物数据库是药物警戒工作中急需解决的问题。

[1]Bastuji-Garin S, Rzany B, Stern RS, et al. Clinical classi fi cation of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and erythema multiforme[J]. Arch Dermatol, 1993, 129(1): 92-96.

[2]Schneck J, Fagot JP, Sekula P, et al. Effects of treatments on the mortality of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a retrospective study on patients included in the prospective EuroSCAR Study[J]. J Am Acad Dermatol, 2008, 58(1): 33-40.

[3]Naranjo CA, Busto U, Sellers EM , et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions[J]. Clin Pharmacol Ther, 1981, 30(2): 239-245.

[4]Sassolas B, Haddad C, Mockenhaupt M, et al. ALDEN, an algorithm for assessment of drug causality in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: comparison with casecontrol analysis[J]. Clin Pharmacol Ther, 2010, 88(1): 60-68.

[5]Roujeau JC, Kelly JP, Naldi L, et al. Medication use and the risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis[J]. N Engl J Med, 1995, 333(24): 1600-1607.

[6]Mockenhaupt M, Viboud C, Dunant A, et al. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: assessment of medication risks with emphasis on recently marked drugs. The EuroSCAR-study[J]. J Invest Dermatol, 2008, 128(1): 35-44.

[7]Schwartz RA, McDonough PH, Lee BW. Toxic epidermal necrolysis: Part I. Introduction, history, classi fi cation, clinical features, systemic manifestations, etiology, and immunopathogenesis[J]. J Am Acad Dermatol, 2013, 69(2): 173.

[8]Roujeau JC. Immune mechanisms in drug allergy[J]. Allergol Int, 2006, 55(1): 27-33.

[9]Sanmarkan AD, Sori T, Thappa DM, et al. Retrospective analysis of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis over a period of 10 years[J]. Indian J Dermatol, 2011, 56(1): 25-29.

[10]Phillips EJ, Chung WH, Mockenhaupt M, et al. Drug hypersensitivity: pharmacogenetics and clinical syndromes[J]. J Allergy Clin Immunol, 2011, 127(3 Suppl): S60-S66.

Assessment tools for drug-induced SJS or TEN by a case study — Naranjo score versus ALDEN score

LIU Min, LI Zhong-dong(Department of Pharmacy, General Hospital of Air Force, Beijing 100142, China)

Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) induced by drugs are severe cutaneous adverse reactions, characterized by extensive detachment of epidermis and erosion of mucous membranes. In addition to the long term adopted Naranjo score to assess the causality of adverse drug reactions, ALDEN score derived from two large-scale casecontrol study also proved to be a useful assessment tool to evaluate the causality of drug-induced epidermal necrolysis recently. We described ALDEN score in detail and compared the assessment results of both tools applied through a real TEN case resulted in coadministrating acetaminophen and cefradine in this paper, and discussed the differentiation and suitability of two scores.

Stevens-Johnson syndrome (SJS); Toxic epidermal necrolysis (TEN); Naranjo score; ALDEN score

R969.3

A

1672 – 8157(2014)04 – 0247 – 03

2013-12-30

2014-05-19）

李忠东，男，主任药师，主要从事临床药理学及临床药学工作。E-mail：zhdl009@163.com

刘敏，女，副主任药师，主要从事临床药学工作。E-mail：liumin26081@sina.com