miRNA与银屑病发病机制相关性研究进展

孙景英普雄明吴卫东∗

miRNA与银屑病发病机制相关性研究进展

孙景英1普雄明2吴卫东2∗

miRNA是长约18～25个核苷酸的非编码小RNA，通过与靶mRNA结合而抑制其表达或促进其降解。研究表明miRNA通过多种途径参与细胞的多种病理生理过程。银屑病是一种常见的慢性皮肤病，发病机制涉及遗传、感染及免疫等方面。文章综述了miRNA与银屑病发病机制相关性研究的进展。

miRNA； 信号通路； 银屑病； 发病机制

越来越多的研究表明miRNA参与多种疾病的发病，也为某些疾病的治疗带来希望，因此miRNA也逐渐成为疾病发病机制和治疗的研究热点。银屑病发病机制主要涉及遗传、环境及免疫等因素，而每一种因素的具体致病机制仍不清楚。自1993年第一个miRNA－lin－4被发现以来，已有20年的时间。miRNA主要通过促进炎症发生、促进细胞增殖或分化、影响基因甲基化等方面参与银屑病的发病。

1 m iRNA的合成及作用

miRNAs是在真核生物中发现的，含有茎环结构的miRNA前体，经过Dicer加工后的一类内源性的具有调控功能的非编码RNA，约20～25个核苷酸。其合成过程大致如下:首先，miRNA基因的初级转录产物(pri－miRNA)在细胞核中被切割成前体miRNA (pre－miNRA)，pre－miRNA被转运至胞质中，再被切割成为成熟的miRNA。最后，成熟的miRNA和其他蛋白质一起组成RNA诱导沉默复合体(RISC)，从而引起靶mRNA的降解或翻译抑制。多数miRNA还具有高度保守性、时序性和组织特异性。

目前共发现的miRNA共有约18226种，与人类有关的约1587种，约30%的mRNA受其影响。目前阐明的miRNA的作用机制有:miRNAs在细胞生长和凋亡、血细胞分化、同源异形盒基因调节、神经元的极性、胰岛素分泌、大脑形态形成、心脏发生、胚胎后期发育、肿瘤的发生等过程中均发挥重要作用。

银屑病是一种常见的皮肤慢性炎症性增生性疾病，其特征性的病理表现是皮肤表皮角质形成细胞有丝分裂时间缩短，增殖加速。研究表明miRNA在多方面参与银屑病的发病。

2 m iRNA参与银屑病发病机制

2.1 miRNA与皮肤炎症 银屑病是一种慢性炎症反应性疾病，多种炎症因子参与致病。miR－31是银屑病患者皮损中最高表达的miRNA；最近研究发现银屑病皮损的角质形成细胞中miR－31明显过度表达。1miR－31特异性的抑制NF－kB介导的启动子荧光素酶的活性及TNF－α介导的上皮来源的中性粒细胞活化肽78和人原代角质形成细胞中的CXCL8/IL－8的生成。内源性miR－31的干扰降低了角质形成细胞激活内皮细胞及吸引淋巴细胞的能力，而丝氨酸/苏氨酸激酶40(STK40)是miR－31的直接靶基因，miR－31通过靶向调节角质形成细胞中的STK40来调节细胞因子/趋化因子的表达。上调的miR－31导致STK40表达下降，使得细胞因子/趋化因子的表达升高，从而诱导炎症反应，提示如果抑制miR－31的表达，可能会对银屑病的治疗有帮助。

在研究miRNA与免疫反应的相关性时发现，银屑病皮损处表皮和真皮中miR－21均升高，2而抑制miR－21则增强了活化T细胞的凋亡，这说明miR－21可以抑制T细胞的凋亡，从而支持其通过促进免疫炎症反应而致病。Xia等3在研究中发现银屑病皮损中miR－146a上调，与IL－17的表达正相关，从而致其靶基因白介素－1受体相关激酶1(IRAK1)表达升高，引起皮损处持续性炎症反应。IRAK1是IRAK激酶家族中一种关键的固有免疫信号调节分子，具有激酶活性，参与调控TLR/IL－1R两个受体家族的信号级联反应，调节TNF－α、I型IFN及AP－1等炎症因子的表达。

Sonkoly等4发现银屑病皮损处miRNA表达谱不同于正常皮肤或其他皮肤炎症性疾病的miRNA表达谱。在银屑病特异性miRNA中，miR－203由角质形成细胞形成且唯一表达，miR－203表现出较高的皮肤特异性，同时发现miR－203的上调伴随细胞因子信号转导抑制分子3(SOCS－3)的下调。SOCS－3具有阻断和抑制信号通路的作用，研究证实它可抑制STAT、LPS、IL－2、IL－3、IFN－r和IFN－α等产生的信号通路，而这些因子参与转录、促进炎症等作用。Wei等5也在研究中证实高表达的miR－203可抑制其靶基因IL－8的转录，两者的表达成反比。IL－8是趋化性细胞因子，可以促进炎症细胞趋化和诱导细胞增殖，而银屑病皮损处典型表现是角质形成细胞的过度增殖及炎症反应现象，以上发现都表明miR－203对银屑病发病中的某些因子具有抑制作用，可能会成为治疗靶点。但是Primo等6发现银屑病皮损中miR－203表达上调，并且可上调其靶基因编码的炎症性细胞因子TNF－α和IL－24，而IL－247由单核细胞分泌，可刺激细胞分泌IL－6、IL－12等细胞因子参与炎症级联反应，从而加重了皮肤的炎症反应。这些实验结果可能说明miR－203是一把“双刃剑”，通过不同的途径发挥保护及损害机体的作用，但这方面仍需要进一步的研究来证实。

2.2 miRNA与细胞增殖分化 银屑病皮损处典型的病理表现是表皮基底层角质形成细胞增殖速度加快，表皮角化不全，细胞过度增生而分化低下，这与肿瘤的发生有相似之处。许多关于肿瘤的研究也发现miRNA发挥了致癌基因的作用，比如miR－21在人胶质母细胞瘤中表达增加了5～100倍，8而Burkitt淋巴瘤中，miR－155表达量上升了100倍。9

胰岛素样生长因子(IGF－1)是人类促生长素(HGH)在肝脏中所制造的肽，它会附着在细胞上，有促进生长及再生的作用。Lerman等10在对比了银屑病皮损和正常对照皮肤的表达谱后发现两者有14种miRNA表达程度不同，包括hsa－miR－99a、hsa－miR－150、hsa－miR－423和hsa－miR－197。研究发现IGF－1R和has－miR－99a表达成反比关系。IGF－1R是miR－99a的靶目标，miR－99a下调角质形成细胞中IGF－1R的表达而抑制角质形成细胞的增生，推测miR－99可能是角质形成细胞中IGF－1R信号通路中的调节因子。

银屑病中主要的致病细胞是角质形成细胞，而研究发现皮损中miR－125表达下调时主要的作用细胞就是角质形成细胞，11研究结果表明miR－125过度表达可以抑制角质形成细胞的增生。人成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)在骨骼发育、腺体发育、肢体形成、皮肤形成及多种器官的形成中发挥重要的作用。miR－125与FGFR2的表达成反比，FGFR2是miR－125的直接作用对象，敲除FGFR2后角质形成细胞增殖受到抑制。研究发现银屑病中miR－125部分通过调节FGFR2调节角质形成细胞的增生和分化。Peng等12研究发现FIH－1的增加引起细胞分化的减弱，敲除FIH－1则提高了角质形成细胞的分化，而miRNA－31可以负性调节FIH－1的表达，引起Notch介导的角质形成细胞的过度分化。

应用RT－PCR技术筛选出与银屑病相关的42个上调和5个下调的miRNA，其中有miR－21、－205、－221和－222等。Zibert等13进一步研究发现miR－221/222表达上调，而其靶mRNA基质金属蛋白酶组织抑制因子3(TIMP－3)则表达下降，而研究证实TIMP3与细胞增生、分化及凋亡密切相关。

Jackson等14应用大鼠皮肤做实验，发现诱导miR－203表达后可以将表皮细胞周期限制在6 h以内，且可以诱导有丝分裂母细胞的凋亡，而人类银屑病皮损中的角质形成细胞细胞周期比正常细胞缩短，两者之间是否有联系尚不明确。

2.3 miRNA与甲基化 miRNA前体的结构中含有与常规蛋白编码基因相同的7－甲基鸟苷的帽子和多聚腺苷酸尾巴；用DNA脱甲基试剂盒组蛋白脱乙酰抑制剂干预人T 24膀胱癌细胞时约5%的miRNA会上调超过3倍，其中以处于CpG岛中的miRNA－127表达尤为明显。15这些发现说明miRNA像一般的蛋白质编码基因一样可以被DNA甲基化等表观遗传修饰所调控。

多项实验表明miR－203/－375甲基化水平在宫颈癌/T细胞淋巴瘤中升高，而银屑病主要是T细胞介导的炎症性疾病。因此，miRNA的甲基化可能参与遗传因素介导的银屑病发病。

3 m iRNA影响银屑病的治疗

Bostjancic16在研究大量miRNA与皮肤病的关系后认为:miRNA参与了毛囊的形成、银屑病、自身免疫性皮肤病、肿瘤和伤口愈合等过程，某些miRNA可以作为疾病的生物诊断标记物和潜在的治疗靶点。

综合文献分析，各种miRNA并不是独立参与银屑病的发病，也不是只参与发病机制中的某一种因素，而是综合作用。在银屑病的病因与治疗甚至人体正常生理功能等方面，miRNA仍存在巨大的研究空间。

1 Xu N，Meisgen F，Butler LM，et al.MicroRNA－31 is overexpressed in psoriasis and modulates inflamm－atory cytokine and chemokine production in keratinocytes via targeting serine/threonine kinase 40.J Immunol，2013，190(2):678－688.

2Meisgen F，Xu N，Wei T，et al.MiR－21 is up－regulated in psoriasis and suppresses T cell apoptosis.Exp Dermatol，2012，21(4):312－314.

3Xia P，Fang X，Zhang ZH，et al.Dysregulation ofmiRNA146a versus IRAK1 induces IL－17 persistence in the psoriatic skin lesions.Immunol Lett，2012，148(2):151－162.

4 Sonkoly E，Wei T，Janson PC，et al.MicroRNAs:novel regulators involved in the pathogenesis of psoriasis?PLoSOne，2007，2 (7):610.

5Wei T，Xu N，Meisgen F，et al.Interleukin－8 is regulated by miR－203 at the posttranscriptional level in primary human keratinocytes.Eur JDermatol，2013，Apr 19.

6Primo MN，Bak RO，Schibler B，et al.Regulation of pro－inflammatory cytokines TNFαand IL24 by microRNA－203 in primary keratinocytes.Cytokine，2012，60(3):741－748.

7Gaudell EG，Mumm JB，Poindexter N，et al.The protein product of the tumor supressor gene，melanoma differentiation－associated gene－7，exhibits immunostimulatory activity and is designated IL－24.J Immunol，2002，168:6041－6046.

8 Chan JA，Krichcvsky AM，Kosik KS.MicroRNA－21 is an antiapoptotic factor in human glioblastoma cells.Cancer Res，2005，65(14):6029－6033.

9Metzler M，Wilda M，Busch K，et al.High expression of precursormicroRNA－155/BIC RNA in children with Burkitt lymphoma.Genes Chromosomes Cancer，2004，39(2):167－169.

10 Lerman G，Avivi C，Mardoukh C，et al.MiRNA expression in psoriatic skin:reciprocal regulation of hsa－miR－99a and IGF－1R.PLoSOne，2011，6(6):20916.

11 Xu N，Brodin P，Wei T，et al.MiR－125b，a microRNA downregulated in psoriasis，modulates keratinocyte proliferation by targeting FGFR2.J Invest Dermatol，2011，131(7):1521－1529.

12 Peng H，Kaplan N，Hamanaka RB，et al.m icroRNA－31/factor－inhibiting hypoxia－inducible factor 1 nexus regulates keratinocyte differentiation.Proc Natl Acad Sci USA，2012，109 (35):14030－14034.

13 Zibert JR，Løvendorf MB，Litman T，et al.MicroRNAs and potential target interactions in psoriasis.JDermatol Sci，2010，58(3):177－185.

14 Jackson SJ，Zhang Z，Feng D，et al.Rapid and widespread suppression of self－renewal by microRNA－203 during epidermal differentiation.Development，2013，140(9):1882－1891.

15 Saito Y，Liang G，Egger G，et al.Specific activation of microRNA－127 with down－regulation of the proto－oncogene BCL6 by chromatin－modifying drugs in human cancer cells. Cancer Cell，2006，9(6):435－443.

16Bostjancic E，Glavac D.Importance ofmicroRNAs in skinmorphogenesis and diseases.Acta Dermatovenerol Alp Panonica Adriat，2008，17(3):95－102.

(收稿:2013－10－26 修回:2013－12－26)

m iRNA and psoriasis:update in pathogenesis

SUN Jing-ying，PU Xiong-ming，WUWei-dong.Dermatology and Venereology，Shihezi University of Medicine，XinJiang，Shihezi，832000

miRNA is non－coding，small，about18～25 nucleotides length RNA，which inhibits the expression of RNA or promotes degeneration of RNA through combining targeted mRNA.Studies have showed that miRNA is involved in many physiopathological procesess through a variety of ways.Psoriasis is a common chronic inflammatory skin disorder，and its pathogenesis is related to genetics，immunological and environmental factors.In this paper we focus on the relationship betweenmiRNA and the pathogenesis of psoriasis.

miRNA；signal pathway；psoriasis；pathogenesis

1石河子大学医学院，新疆石河子，832000

2乌鲁木齐市自治区人民医院皮肤性病科，新疆，830001

∗通信作者