药源性发热伴皮疹病例的分析及其警示意义

姜玲海，方忠宏，沈 英（复旦大学附属金山医院药剂科，上海 201508）

在临床药师参与的诊治中，一些有用药警示以及对今后临床治疗具有指导意义的病例很值得分析报告。本文将1 例发生药物性皮疹后再次用药出现高热的患者情况进行报道，以促进临床合理用药。

1 病例资料

女性，53 岁，因“血糖升高1 年余，反应迟钝1 h”，于2013年12月23日住院。疾病史：糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、白癜风、高血压、高血脂症。2 周前受凉后出现发热、咳嗽、咳痰、寒战，经头孢米诺抗感染治疗2 d无好转，3 d前再次给予二羟丙茶碱、氨溴索、阿奇霉素治疗，咳嗽、咳痰好转，用药第3天出现四肢、躯干部位皮疹。否认其他食物、药物过敏史。临床分析：因近期进食减少，所用降糖药未减量，突发低血糖入院。体温36.2 ℃，心率74 次/min，呼吸20 次/min，血压134/80 mm Hg（1 mm Hg＝133.322 Pa）。双肺呼吸音清，未闻及明显的干湿性啰音。皮肤有似白癜风样改变，双上肢及腹、背部可见红色斑块状皮疹，双下肢可见针尖样红色皮疹。相关检查：2013年12月23日，血：白细胞计数（WBC）9.13×10-9L，中性粒细胞百分比（N%）71.64，血红蛋白（Hb）85 g/L；降钙素原（PCT）11.35 μg/L；尿素氮（BUN）9.5 mmol/L，血肌酐（Scr）170 μmol/L；血糖3.3 mmol/L。2013 年12 月11 日，CT 示两肺未见明显的活动性病变，两肺底局部透光度减低。入院诊断：2 型糖尿病、低血糖症、糖尿病肾病Ⅴ期、糖尿病视网膜病变、急性支气管炎、高血压、高血脂症、白癜风、过敏性皮炎。

住院后，首日予头孢克洛、厄贝沙坦、瑞舒伐他汀、阿司匹林、桂哌齐特、丹红注射液、还原型谷胱甘肽治疗。次日体温最高至38.5 ℃，有新发皮疹，无其他明显不适。复查：胸部CT未见明显的渗出性改变，血：WBC 8.83×10-9L，N 5.56×10-9L，N%63、PCT 12.82 μg/L，予血培养，当日改用头孢西丁（2.0 g、bid）静脉滴注抗感染，加用西替利嗪、氯雷他定抗过敏。第3天，体温39.0 ℃，无寒战、畏寒等不适，两肺呼吸音清，未闻及明显的干湿性啰音。血：WBC 8.52×10-9L，N%62.14；C 反应蛋白（CRP）21.7 mg/L，血沉（ESR）49 mm/h；PCT 11.35 μg/L。皮肤科会诊考虑为药物过敏性皮炎，加用炉甘石洗剂、氯雷他定，暂停瑞舒伐他汀、阿司匹林、丹红、桂哌齐特、还原型谷胱甘肽等药物。第4天，体温39.1 ℃，请临床药师会诊，患者全身出现泛发的严重皮诊，皮肤呈深红色。临床药师结合患者病情，认为目前除PCT 外，无感染的充分证据，结合病史与临床表现考虑，认为是药源性发热，建议：①停用除厄贝沙坦外的所有药物，包括西替利嗪、氯雷他定等抗过敏药。②如有必要，可用糖皮质激素。③密切观察临床变化，如感染明确、加重，可予抗感染治疗。临床医师认同上述建议，停药并予甲泼尼龙琥珀酸钠抗过敏。第5 天，皮疹明显减轻，无感染临床表现，体温降至正常直至出院，皮疹逐渐消退直至正常。药物热诊断成立。第5 天、第8 天血常规分别为：WBC 12.23×10-9L、12.55×10-9L，N 8.90×10-9L、7.17×10-9L，N%72.84、57.14，WBC升高考虑与糖皮质激素应用有关。第5天、第8天、第11天，PCT分别为0.94、0.35、0.16 ng/ml，第6天报血培养阴性，第8 天CRP、ESR 均正常，第7 天、第11 天肾功能分别为：BUN 8.8、12.3 mmol/L，Scr 174、126 μmol/L。甲泼尼龙渐减至停用，第16天，体温正常、皮疹已消退、血糖控制佳，予出院。出院诊断：（1）2型糖尿病、低血糖症、糖尿病肾病Ⅴ期、糖尿病视网膜病变；（2）药物过敏、过敏性皮炎、药物热；（3）高血压；（4）高血脂症；（5）白癜风；（6）急性支气管炎。

2 讨论

2.1 引起药物热、皮疹的原因

患者此次发皮疹前使用的3 种药物中，氨溴索、阿奇霉素均有发生皮疹的报道。阿奇霉素静脉给药致皮肤及其附件损害的不良反应占15%～39%［1-2］。氨溴索致皮肤及其附件损害的不良反应报道相对较少。患者连续用药3 d后出现皮疹，由于未再次用药无法肯定致皮疹药物，从不良反应发生的比例看，阿奇霉素致皮疹的可能性更大。入院后使用的多种药物中，由于中药注射剂不良反应报道较多且严重，丹红注射液、头孢菌素类可能是皮疹加重的原因。

患者入院前经阿奇霉素抗感染治疗，咳嗽咳痰已好转，体温已正常，入院当日使用多种药物，次日出现发热，但患者精神状态好，无感染加重的体征表现，应考虑药物热可能。桂哌齐特、丹红注射液说明书中均有发热的不良反应说明。据易湛苗等［3］报道，桂哌齐特致血液系统不良反应的临床首发症状多为发热。由于患者用药时间较短，用药后中性粒细胞仅有轻度减低，且停药后未再次使用，无法肯定桂哌齐特是否引起了血液系统不良反应，但仍为引起发热的可疑药物。据报道，丹红注射液过敏反应的发生率为53.98%，典型症状为发热寒战，占7.96%［4］。抗菌药物也是导致药物热的最常见药物，其中又以β-内酰胺类药最多见，其发热与用药时间有关，潜伏期一般为7～12 d，短者l d，长者达数周［5］。头孢克洛的使用亦不能排除与本次药物热有关。

2.2 引发药物热、皮疹的机制

引发该患者药物热伴皮疹的机制主要为过敏反应。患者肾功能减退，药物清除能力下降，且机体已发生药疹，处于过敏状态，更易对一些常用药物产生过敏。过敏反应可通过同时诱导体液和细胞免疫介导发生。头孢菌素类药发生过敏反应与其结构基础、杂质等有关。头孢克洛结构中的R侧链为其抗原决定簇［6］，可与免疫球蛋白E 结合成全抗原，刺激免疫系统而产生致热源。此外，头孢菌素类药在生产过程中混有的高分子杂质也可与体内蛋白等大分子载体发生不可逆的结合，引起抗原-抗体反应。中药注射剂常因所含的杂质如鞣质、蛋白等作为抗原，与人类血清蛋白的结合物有高度致敏活性，导致Ⅰ型变态反应。据研究，丹红注射液中红花所含成分棕榈酸、β谷甾醇等也与过敏反应高度相关［7］。由于桂哌齐特的血液系统不良反应，部分国家已拒绝其注册或已被撤市［8］。现对其引发药物热的机制未见有报道。

2.3 药源性发热伴皮疹的处理建议及依据

结合患者病史、临床体征、实验室检查及用药分析等，临床药师考虑药源性发热伴皮疹，给予病例资料中所述建议。依据如下：

急性支气管炎可由肺炎支原体或百日咳博德特菌引起，患者入院前予阿奇霉素一疗程治疗结束且有效，体温已恢复正常，由于抗生素后效应，药效可维持一段时间，无需加用头孢菌素类。患者再次发热，除PCT升高外，临床体征及实验室检查均有好转而非加重，无须改用静脉抗菌药物。临床上有PCT＞10 ng/ml 却未发生细菌感染的病例［9］；也有2 型糖尿病较无糖尿病患者血清PCT水平升高的研究［10］。故该患者可暂停抗感染治疗，并密切观察其临床变化。

在患者全身出现泛发的严重皮诊情况下，仍建议停用抗组胺药，原因在于：这类药物的使用也可通过控制汗腺分泌减少热量流失而导致药物热［11］，可干扰临床观察体温变化与药物的关系及判断。并建议必要时应用糖皮质激素，以缩短病程。

从药物使用的适应证看，活血化瘀中药虽可能对糖尿病患者有益，但与丹红注射液批准的适应证不符。桂哌齐特注射液的使用也缺乏指征。由于合并用药不良反应的发生率可随用药数量呈指数关系上升［12］，且患者已发生严重药疹，因此除了降压药等必须用药外，应避免使用非必须药物。

3 结语

临床医师认同并采用临床药师建议后，次日患者体温恢复正常直至出院，皮疹也逐渐减轻直至消退，该患者药物热诊断成立。临床药师的参与及时发现了不合理用药及药品不良反应，减轻了患者不必要的身体和经济负担。对于已发生药源性损害的患者，应坚决遵循“能不用就不用、能少用不多用”的用药原则，以免遭受二次药物损害。

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