中药固体制剂生产中污染防范措施探讨

赵建权，范成

(重庆市中药研究院，重庆 400065)

中药固体制剂是我国制药生产企业中的普遍剂型。对中药固体制剂净化车间而言，生产中的粉尘污染是其突出的特点[1]，其次是微生物污染。因此，在中药固体制剂车间的设计以及生产实际操作中，除考虑区域划分、人物流等问题外，需格外重视粉尘控制问题以及各环节的环境控制。

1 粉尘污染

1．1 污染来源

工艺环节:中药固体制剂的生产工艺主要包括备料、粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、整粒、总混、压片、包衣、分装、包装等步骤。在这些工艺环节中，除包装、备料中的称量工序、分装中的泡罩工序产尘少外，其他工序采用密闭设备生产就能避免粉尘飞扬，但在加料和出料过程中仍不可避免会产生大量的粉尘。另外，采用半自动胶囊填充机充填胶囊时，在充填过程中也会产生大量的粉尘;在包衣机操作时，由于片子间的摩擦、翻滚，同样会产生大量的粉尘。

其他环节:因中药固体制剂生产时产生的粉尘量特别大，生产操作完成后设备清洁过程中也会有大量的粉尘产生。如果洁净区的压差不能得到很好的控制，尘源产生的粉尘会弥漫至整个车间，形成极大的污染。另外，操作人员若不按《药品生产质量管理规范》(GMP)要求进出洁净区或操作间，也会产生大量的粉尘。

1．2 改进方法

称量室应单独设置:GMP规定，“制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行”[2]。

区域划分应多中心与模块化:将相同或相近的工艺、工序合并，可以达到提高产能、减少粉尘污染的目的。对固体制剂车间而言，可以合并片剂、颗粒剂、硬胶囊剂的制粒工序，再分别进行压片包衣、颗粒分装、胶囊充填等工序，形成“一头三尾”的模式[3]。

应避免工艺走廊受粉尘污染:工艺走廊不受粉尘污染，可在很大程度上防止各操作间的交叉污染。可在操作间与工艺走廊之间设置缓冲室，压差大小顺序为工艺走廊、缓冲室、操作间，这样可有效地将粉尘控制在缓冲室与操作间内，从而保证了工艺走廊免受污染。还可充分利用“一头三尾”的模式，将粉碎、过筛操作间共用一个缓冲室，制粒、整粒、总混操作间共用一个缓冲室，这样减少了操作间与工艺走廊相通的门的个数，最大限度地避免了工艺走廊被污染。

采取尘源隔离措施:有些尘源可采用物理屏障进行隔离，防止粉尘飞扬、扩散。应在不影响操作的安全性和方便性的前提下，选择适当的除尘器或捕尘罩在粉尘扩散之前就进行围挡或捕尘。对于不便于物理隔离、也不便于局部设置捕尘罩的设备(操作间)，或虽可局部设置捕尘罩，但还需进一步确保扩散到操作间的污染不会再向操作间外面扩散，则可采取压差隔离措施，利用压差梯度来抑制粉尘的流向。对此，GMP也作出了相应的规定，“空气洁净级别相同的区域，产尘量大的操作室应保持相对负压”“洁净区与非洁净区之间、不同洁净区之间的压差应不得低于10 Pa，必要时相同洁净级别的不同功能区域(操作间)之间也应当保持适当的压差梯度”[2]。压差隔离措施适用于粉尘量少或没有特别强的药性的药品生产，压差一般不低于5 Pa。操作间内回风口以纱布浸甘油覆盖，这样可防止粉尘进入空调系统，造成其他物料的污染与交叉污染。

全新风全排措施:对于粉尘量多、有特别强的药性或挥发性成分的药品的生产操作间，应采取全新风全排措施，不能利用回风。全新风全排的处理方式会导致净化空调系统能耗和运行费用的大幅增加，但能保证其他物料免遭污染，从而保证产品的质量。对于中药固体制剂，产尘量大的工序设备应采取局部防尘措施，或精选密闭性好、产尘量少的设备，使其产尘量减少到最低程度。

2 微生物污染

2．1 污染来源

微生物以各种形式如附着、漂浮等普遍、大量存在，具有高繁殖性，只要有繁殖条件存在，就能以几何级数繁殖，且无论其本身还是代谢物一般都具有毒性或高毒性[4]。药品作为特殊商品，必须控制药源性感染，同时作为生产厂家，不能让消费者有感染致病微生物的潜在危险。据统计，药品生产上的微生物污染有20%由空气系统带入。操作人员也是最大的污染媒介，人体的外表皮肤、毛发，以及穿戴的鞋、帽和衣服上都带有微生物。染菌普查结果证明，健康人每日排泄的微生物数目达1 014，约1/1 000是大肠杆菌;操作人员的口罩使用1 d后，从内侧检出的细菌约是外侧的100倍，手指染菌是为每食指4 500个，人在行走时发菌数为每人每分钟700～5 000个[4-5]。生产工艺的落后和不合理是中药口服固体制剂微生物污染的主要污染源。当工艺用水、设备、公用器具清洗时使用的饮用水和纯化水水质不合格，会造成微生物的被直接污染;中药口服固体制剂的原料大多含有糖类、蛋白质等营养成分，在适宜的温度和湿度下，微生物容易生长、繁殖;包装材料在包扎、保管过程中往往会被微生物污染;直接与药物接触的各类制药机械及各种盛装容器、用具等表面往往存在大量微生物;车间不易清洗的死角，潮湿、易霉变的角落，回风口、排风口的技术夹层，最易滋生微生物。

2．2 预防措施

生产环境:厂房所处的环境应当能最大限度地降低物料或产品遭受微生物污染的风险，洁净区通入的空气须经初、中、中效或初、中、亚高(在发尘量大的环境可采用初、中、高)三效过滤器除尘。

工作人员:为了避免人体所携带的细菌污染药品，对操作人员必须有严格的卫生管理制度。进入洁净生产区的人员，不得化妆和佩戴饰物[2]。操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面[2]。取样环境要符合洁净要求，取样要严格按照标准操作规程进行操作，取样后内包装要密封，做好取样标识。对于开包的取样产品，要优先使用。

生产过程:生产前，对所用药材必须严格按炮制规范炮制;直接粉碎入药的中药材，应进行有效的清洁和灭菌，严格控制微生物限度。物料进入洁净区，必须严格按照GMP规定的卫生要求进行，检查合格后，进入生产区必须除去外包装，由物料通道进入。生产中，敞口工序必须在有空气净化设施的控制区域内，最好采用符合GMP要求的较先进的密闭设备。洁净区要注意消除微生物生长繁殖的适宜条件，“应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求”[2]。消毒剂必须定期更换。

工艺用水:应按工艺要求选用工艺用水、纯化水不循环使用，残余水应放尽。按规定对水系统进行定期清洁、消毒。

设施设备及其他:设备的选用应与生产工艺相适应，使用后应尽快清洗干净，保持清洁干燥，必要时在临用前可用工艺用消毒液(如75%的乙醇、0．1%新洁尔灭等)涂抹或擦拭方法消毒灭菌。水池、洗手盆、地漏、回风口、排风口的技术夹层清洁必须彻底，不得存留死角。应制订严格的车间维护措施，保证车间的温湿度符合GMP要求。

3 结语

中药固体制剂生产过程中产生粉尘的主要原因主要有:生产过程中粉尘不能被有效控制;设备选型不合理，产尘部位裸露;缺乏有效的除尘手段，不能有效防止粉尘的扩散;环境压差设计不合理，产尘大的工位不能保持相对负压;加料、卸料方式不科学，易造成粉尘飞扬;人员进出操作间频繁，操作间门开关频繁;操作间门设置过多。因此，具体生产操作过程中，必须严格按照GMP要求进行，并注重过程监控。

药品生产中微生物污染最广泛的来源是环境;生产流程的不合理、水源处理不当、包装不严密、空气洁净度不够、设备污染等因素，都可导致药品受微生物污染;仓储过程中，原辅料也有可能感染螨类、污染大量霉菌等。在生产操作过程中，必须严密注意各环节的卫生，平时做好厂房的环境维护，保持车间温度湿度在GMP要求范围内。

中药固体制剂生产的污染问题是事关保障产品质量，必须认真对待和严格控制。要解决这一问题，不能盲目地去乱改建、乱添加，必须根据实际生产工艺，找出问题的根源，认真分析其原因，找出关键点，结合工艺要求、产品特点、GMP要求以及能耗、公司的实际能力进行综合分析，制订出合理、高效、经济的污染防范系统方案。

[1]冯勇兵，陈金辉．固体制剂车间除尘问题的探讨[J]．医药工程设计，2007，28(4):22．

[2]中国医药质量管理协会．药品生产质量管理规范(2010年修订版)[M]．第2版．北京:人民卫生出版社，2011:3．

[3]杨 云．现代制药企业设计模式的探讨[J]．医药工程设计，2009，30(4):21．

[4]梁 毅．论药品生产过程中的污染成因与防范[J]．中国药房，2011，22(41):3 847．

[5]杨工昶．中药口服固体制剂微生物污染防范措施[J]．时珍国医国药，2000，11(2):120．