儿童白血病常规剂量环磷酰胺致心脏毒性1例报告

杨月明，刘伶

儿童白血病联合化疗已经在其综合治疗中得到了广泛应用，为患儿长期缓解、延长生存期起到了重要作用。但化疗带来的各种副反应尤其是心脏毒性日益受到重视。临床治疗中，蒽环类药物引起的心脏毒性常见，大剂量环磷酰胺心脏毒性亦常有报道[1]。但常规剂量环磷酰胺的心脏毒性少见报道。现报道1例儿童白血病使用常规剂量环磷酰胺后发生心脏不良反应的病例。

1 病例资料

患儿，男，4岁，体质量14 kg。2012-06-09初诊。主诉：乏力、面色苍黄半月余，发热1周。患儿既往体健，无家族心脏病史。经骨髓穿刺及免疫分型确诊为急性淋巴细胞白血病(L1)(B系)，免疫分型表达HLA-DR，CD10，CD19，部分表达CD22，CD33，CD34，CD38，cCD79a，染色体46，XY(20)，融合基因TEL/AML(+)。化疗前常规查心电图及心脏彩超未见异常，心肌酶正常。2012-06-26开始进入美国第15次方案化疗[2]，给予MTX窗口+VDLP方案诱导缓解治疗。柔红霉素15.6 mg共2次，累积剂量50 mg/m2，化疗第18天复查骨髓穿刺，提示骨髓抑制期改变，MRD(-)。2次应用柔红霉素同时均给与磷酸肌酸钠保护心脏，前后均监测心电图、心脏彩超未见异常，患儿无不适主诉。2012-07-21(化疗第26天)骨髓穿刺提示ALL完全缓解，MRD(-)。予下一方案CAM巩固化疗，环磷酰胺0.6 g(1 g/m2)1次。环磷酰胺结束第2天晚及次日晨起患儿出现反复心前区疼痛，乏力，恶心，心率120次/分左右，心音有力，律齐，无杂音，口周无发绀。2012-07-23心电图示STⅡ、avF上抬0.075 mV，心脏彩超心功能未见异常，CK、CK-MB、cTnI、Mb均正常，给予复合辅酶、磷酸肌酸钠静脉滴注及果糖口服营养心脏治疗后症状缓解，监测心电图及心脏彩超变化。2012-07-24心电图示Rv2+Sv2>6.0 mV，Rv1>1.7 mV；STⅡ、avF上抬0.05 mV。2012-07-25和2012-07-28心脏彩超、心功能、左心室射血分数均未见异常。2012-07-25/28和2012-07-30心电图均示Rv2+Sv2>6.0 mV，Rv1>1.7 mV。2012-08-01心电图基本正常。该疗程结束后患儿心率100次/分左右，无心前区疼痛，无胸闷气短，无明显心悸乏力，出院回家休疗。2012-08-09复查心电图正常；心脏彩超左心室射血分数未见异常，左心功能正常。

2 讨论

据资料显示，环磷酰胺在大剂量下可出现心脏毒性，引起心肌病和心包炎，甚至致死性充血性心力衰竭[4]。环磷酰胺及其代谢产物可直接损伤血管内皮，引起毛细血管微血栓的形成和内皮通透性升高，使含有高浓度药物的血液外渗，心肌细胞损伤；同时血浆蛋白和红细胞漏至心肌间质，引起纤维蛋白沉积和局灶性出血；而大量含丰富蛋白质液体渗入心包腔造成心包积液，导致难治性充血性心力衰竭。同时，环磷酰胺有抗利尿作用，可致一过性水潴留，可促进心肺衰竭的发生。Colvin等[5]指出，丙烯醛在体内和体外可与细胞色素P450起反应，并使之变性，由此可以解释大剂量环磷酰胺对心脏和肺的毒性作用。

本例患儿应用常规剂量环磷酰胺化疗后反复出现心前区疼痛、乏力、恶心等症状，心电图初期示ST段上抬，中后期提示右心室增大；监测心脏彩超未见明显异常。给予复合辅酶、磷酸肌酸钠静脉滴注及果糖口服营养心脏治疗后症状缓解，出院前心电图恢复正常。该患儿虽前期应用过蒽环类药物，但其累积剂量低，应用前后监测心电图均未见异常，此次应用环磷酰胺后第2天出现心脏改变，目前考虑该患儿心脏损害可能与环磷酰胺不良反应相关，但不能完全除外环磷酰胺诱导柔红霉素引起心脏毒性可能。

众所周知，大剂量环磷酰胺可引起心脏损害，但本病例仅应用常规剂量环磷酰胺即出现心脏损害，可能与其年龄小及前期应用柔红霉素有关。同时该病例也提示,对于既往应用过蒽环类药物的患儿在应用环磷酰胺时应重视心脏毒性的发生。由于很多化疗药物的心脏损害是累积加重的，且常常不可逆，故本例患儿化疗后期建议改用去甲氧柔红等新一代心脏毒性反应小的蒽环类药物，以减少环磷酰胺引起的心脏毒性，化疗同时用心脏保护药物以防化疗药物累加毒性的发生。该患儿心肌酶谱及心脏彩超左心室射血分数大致正常，但心电图有所变化，因左心室射血分数、血浆脑钠肽是临床评定基础心功能的可靠指标[3],且无创伤性，故提示可监测心脏彩超、心电图、心肌酶、血浆脑钠肽等指标变化来帮助早期发现环磷酰胺的心肌损伤。此外化疗药物的心脏毒性可发生于化疗后数年，长期监测随访亦至关重要。

[1] 顾颖莉,朱汉威.环磷酰胺心脏毒性作用的研究进展[J].上海第二医科大学学报，2004，24(9):772-774.

[2] 张朝霞，文飞球.小儿急性淋巴细胞白血病最新治疗方案介绍[J].中国实用儿科杂志，2010，25(10)：814.

[3] 邵春来,洪小苏,陈建昌，等.血浆脑钠肽联合左心室射血分数对心力衰竭患者预后的评估价值[J].中国循环杂志,2006,21(5):356-360.

[4] Goldberg MA,Antin JH,Guinan EC,et al.Cyclophosphamide cardiotoxicity:an analysis of dosing as risk factor[J].Blood,1986,68(5):1114-1118.

[5] Colvin M,Hilton J.Pharmacology of cyclophosphamide and metabolites[J].Cancer Treat Rep，1981，65 Suppl 3:89-95.

(收稿日期：2013-10-18)