超声及甲胎蛋白在肝细胞癌筛查中的应用

魏秀丽

(吉林油田总医院功能科，吉林松原 138000)

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)有较高的发病率和病死率，是一个重要的公共卫生问题。HCC有可识别的潜在疾病的阶段，因而可以进行筛查。用于疾病筛查的指标应能在疾病早期阶段一次性检测，并能在随访过程中反复复查。在危险因素存在的情况下，HCC的年发病率可从低于1％提高到6％以上[1]。因此，HCC的重点筛查对象为慢性乙型肝炎相关的肝硬化患者、慢性乙肝病毒(HBV)感染的非肝硬化患者(男性>40岁，女性>50岁，具有HCC家族史且HBV-DNA值升高者)以及丙型肝炎相关的肝硬化患者(尤其是年龄>40岁者、酗酒者、慢性HBV感染或伴有人类免疫缺陷病毒感染或伴有肥胖、糖尿病等代谢性危险因素者)。本文就HCC适合筛查的原因、筛查方法、筛查间隔、筛查成本效益作一综述。

1 HCC适合筛查的原因

HCC适合筛查的原因有：(1)HCC是一个重要的世界性公共卫生问题；(2)HCC有明确的高危人群；(3)肝硬化是HCC的主要危险因素；(4)HCC具有较长的亚临床期；(5)亚临床期HCC的治疗效果优于临床期；(6)亚临床期HCC患者缺乏显著的临床表现；(7)80％以上临床期的HCC无法手术切除；(8)目前，HCC患者的预后已得到显著改善。

2 筛查方法

目前，HCC的常规筛查方法为血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)测定和(或)肝脏超声(ultrasonography，US)。西方国家的学者主张仅采用US作为筛查手段，以降低费用，而东方国家的学者则认为联合血清学检查及AFP和US的筛查效果更好[2]。

2.1 血清AFP测定 AFP被用作人HCC的血清标志物已有多年，其灵敏度为39％～100％，特异度为76％～94％，阳性预测值为9％～95.7％[3-4]。关于HCC筛查AFP值的界定，不同的研究因其设计和研究对象(患者感染病毒的类型，肝病的类型及严重程度等)的不同而结果不同，诊断特异度和灵敏度取决于筛选人群中HCC的患病率以及所选择的AFP的诊断截断值，但不受感染病毒类型的影响；AFP截断值越高，特异度越高但灵敏度越低[5]。

一般认为，AFP>400 ng/mL可诊断为HCC，但实际上通过筛查诊断为HCC的患者中很少达到此水平。此外，尚无研究提出AFP的截断值为何范围时需要进一步检查。如AFP水平随着时间逐步增加但值远远低于400 ng/mL时，为可疑，应进一步检查以明确诊断。然而，当US检查未观察到小的结节病变，仅靠AFP水平并不能增加HCC的检出率。因此，有学者[4]认为，仅在不具备US检查的条件或病灶小于2 cm而US难以观测到时，AFP可作为HCC的筛查手段。但是，也有学者[6]提出，在乙肝病毒表面抗原携带者中，AFP可作为HCC的筛查手段。

2.2 US检查 US检查因具有较高的空间分辨率，故能够较准确地显示HCC的宏观形态[7]。US作为HCC的筛查手段时，其诊断效能与检查频率、医师经验及筛选人群肝脏疾病的特点有关。研究[8]显示，在超声科医师的经验及使用仪器(更先进的仪器具有更好的图像质量且能检测较小的肿瘤)不同的情况下，US诊断肝癌的灵敏度为35％～84％。此外，不同模式下的US诊断的灵敏度和特异度不同，Goto等[9]的研究显示，超声造影(contrast-enhanced ultrasonography，CEUS)诊断HCC的特异度明显高于US，但CEUS诊断HCC的灵敏度一般。

2.3 US联合AFP检查 Tremolda等[10]的研究显示，AFP联合US对肝硬化患者中HCC的筛查灵敏度可达100％。Kang等[11]将数学模型应用于乙肝病毒携带者的HCC筛查，发现与单独US检查比较，AFP联合US检查可将灵敏度提高5％～10％。2004年中国完成一项特大样本量(20 000例肝硬化患者，大多数由HBV所致)的随机对照临床试验[12]，其中筛选组每6个月进行一次AFP及US检查以筛查HCC，同时入选超过18 000例不进行任何筛查的HBV感染者(非筛查组)；结果表明，筛查组中早期HCC的检出率明显高于非筛查组(86％比67％)，筛查组中1年、3年和5年存活率明显高于非筛查组。

在西方国家，HCC患者确诊时多超过60岁，且约1/3的患者在诊断时已超过70岁。一项回顾性研究[13]表明，每6个月或12个月进行一次AFP及US检查可提高老年患者HCC的早期诊断率，并改善其预后；但明显的生存优势仅限于发现HCC的最初3年内，可能受老年人的寿命较短的影响[13]。

3 筛查间隔

美国肝病研究学会(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)推荐指南规定，HCC危险人群的筛查时间间隔为6个月[14]。但亦有学者[5,15]推荐用较短或更长的间隔。有研究[16]表明，与6个月的随访间隔相比，12个月的随访间隔可降低HCC的检出率及患者的生存率。此外，在肝硬化患者[17]和乙肝患者中[11]，采用1年的筛查间隔与6个月的筛查间隔对生存率的影响相似。最近一项在法国和比利时43个临床中心进行的随机对照临床试验[18]分别采用3个月(n=640)和6个月(n=638)的筛查间隔研究US对肝硬化患者(乙醇所致者39.2％，丙肝所致者44.1％，乙肝所致者12.5％)HCC的检出率，发现二者在HCC的检出率(P=0.13)及发现<30 mm的肿瘤方面差异无统计学意义(P=0.30)，但采用3个月的筛查间隔能够较6个月发现更多的局部微小病灶(<10 mm)，P=0.002。

4 HCC筛查的成本效益研究

以欧洲Child-Pugh A级的肝硬化患者为研究人群的决策分析模型显示，每6个月一次AFP和肝脏US检查的年成本效益比介于48 000～284 000美元[19]；而在美国，随访患者每年的费用增加35 000～45 000美元[19]；在313例意大利籍肝硬化患者中，每6个月行AFP和肝脏US检查，每例可治HCC患者的成本是17 934美元，每年的生活费用可节省112 993美元[3]。

必须强调的是，HCC筛查的成本效益已通过回顾性分析或决策模型评估。因回顾性研究具有选择偏倚，而决策分析模型是基于模拟成本和健康的影响，故其结果可能因不同因素(如筛查人群HCC发病率、筛查间隔、诊断方式、治疗和诊断方法、肿瘤的倍增时间、肿瘤的复发率等)而差别很大。

5 结论与展望

与其他肿瘤的筛查意义相同，HCC筛查的重要性不仅仅在于增加HCC的检出率及生存率，更在于降低筛选人群的病死率和HCC相关病死率。遗憾的是，目前仍没有较高质量的临床研究以支持或驳斥HCC筛查的重要性，现有的数据主要来自非随机临床研究。关于HCC的筛查，尚有以下几个问题未能明确：(1)筛查是否能够降低总体病死率或HCC病死率；(2)何种筛查方法较好；(3)筛查间隔需多久较为合适？这些问题尚需更多的随机对照临床研究来明确。

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