抗CD30抗体药物研究进展

王蓉，苗庆芳



抗CD30抗体药物研究进展

王蓉，苗庆芳

100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所肿瘤室

CD30 是肿瘤坏死因子受体超家族（tumor necrosis factor receptor superfamily，TNFRSF）成员之一，属于 I 型跨膜糖蛋白，过表达于霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphomas，ALCL），低表达于非病理状态下活化的 T 细胞、B 细胞表面，而正常细胞不表达[1]。早期研究表明，CD30 参与细胞活化和分化，NF-κB 等信号的传导以及 T 细胞免疫激活等[2]。目前的研究证实 CD30 与细胞的增殖和死亡密切相关[3]，其胞内部分可与 TNFR 相关因子（TNFR associated factor，TRAF）家族多个成员相互作用，既能通过 JNK 和 p38 途径介导细胞的凋亡，又能通过 NF-κB 途径介导细胞的活化[4-5]。CD30 激活后其胞外部分很快被蛋白酶降解，形成可溶性的 sCD30。正常情况下人体血清中的 sCD30 含量很低，但在许多病理状态下，sCD30 水平会明显升高，可作为疾病诊断的指标。由于 sCD30 在 HL 和 ALCL 患者血清中的含量升高，因此可作为肿瘤标志物[6]。

对于难治性和复发性 HL 和 ALCL 的治疗始终是个难题，但是近来靶向免疫治疗的出现为这些患者带来了新的希望。CD30 普遍表达于 HL 和 ALCL 细胞表面，可作为抗体靶向疗法的潜在靶点[7]。自从第一代抗 CD30 单克隆抗体出现以来，研究者就一直致力于抗 CD30 抗体的修饰，以促进其与效应细胞的结合并增强其活性，其中抗 CD30 的抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates，ADCs）将发展成为最具希望的治疗策略。本文现针对靶向 CD30 抗体药物的研究进展予以综述。

1 早期抗 CD30 抗体的研究

自 1997 年 FDA 批准第一个单克隆抗体药物利妥昔单抗（rituximab）用于肿瘤治疗后，基于抗体的免疫治疗已经成为肿瘤治疗领域的关键策略。单克隆抗体药物可以有效地募集 NK 细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞表面的 Fcγ 受体到靶细胞表面，然后通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（CDC）或抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）诱导细胞死亡[8]。靶向CD30 的抗体研究最早始于 20 世纪 90 年代初，Falini 等[9]将抗 CD30 单克隆抗体 Ber-H2 应用于 6 位晚期 HL 患者，发现放射性同位素标记的 Ber-H2 可特异性结合霍奇金淋巴瘤 HRS 细胞，但是却无任何抗肿瘤效果。随后，Tazzari 等[10]和 Falini 等[11]又将 Ber-H2 与 I 型核糖体失活蛋白 saporin（SO6）连接，形成了一种新型的抗 CD30 免疫毒素。该免疫毒素虽然显示了很好的抗肿瘤效果，但是临床研究发现能够产生明显的人抗鼠抗体反应（HAMA）。为了增加抗 CD30 抗体的临床效果，随后又发展了许多修饰抗体，包括双特异性抗体、抗体药物偶联物和人源化抗体等。其中，以 SGN-35 为代表的抗 CD30 抗体药物偶联物在临床中显示了很好的抗肿瘤效果。

2 第一代抗 CD30 单克隆抗体药物

2.1 SGN-30

1993 年，Bowen 等[12]分离出了抗 CD30 单克隆抗体 AC10，研究表明该抗体可对一种大颗粒状淋巴瘤细胞株 YT 产生细胞毒性。2002 年，Wahl 等[13]发现 AC10 可以抑制 HL 细胞的生长。SGN-30（cAC10）是一种源于AC10 的嵌合抗体，由 AC10 的可变区与人类免疫球蛋白 1（IgG1）重链和 κ 链的恒定区串联而成。与其他抗 CD30 抗体不同的是，SGN-30 细胞不仅针对 ALCL 细胞有活性，而且对 HL 细胞也有活性。SGN-30 不仅在体外可导致 HL 细胞停滞于 G1 期，而且在异种移植模型中，对 HL 和 ALCL 显示出较好的抗肿瘤活性[13]。另外，SGN-30 与其他细胞毒药物联用可以增强 CD30 阳性恶性肿瘤患者的化疗效果[14]。I 期和 II 期临床试验表明 SGN-30 具有很好的安全性和耐受性。I 期临床试验中，24 例接受 SGN-30 的 HL 或 CD30 阳性的 NHL 患者对 SGN-30 耐受性良好，有一例皮肤性 ALCL 患者完全缓解，6 例患者病情趋于稳定，持续时间 6 ~ 16 个月[15]。一项 II 期临床试验表明，79 例（复发性和难治性 HL 患者 48 例，系统性 ALCL 患者 31 例）患者中，有 9% 的总缓解率，但仅出现于 ALCL 患者中[16]。另一项 II 期临床试验表明，23 例皮肤性 ALCL 和相关淋巴组织患者的总缓解率高达 70%（10 例完全缓解，6 例部分缓解）[17]。从 I 期和 II 期临床试验结果可以看出 SGN-30 具有较好的安全性和抗肿瘤活性，给 HL 和 ALCL 的治疗带来了新希望。

2.2 MDX-060

MDX-060（5F11）是靶向 CD30 的全人单克隆抗体。体外和体内实验表明其对 HL 和 ALCL 细胞具有抗肿瘤效应[18]。在体外，MDX-060 可通过 ADCC 和 CDC 抑制细胞生长并杀死细胞。另外，MDX-060 与吉西他滨（gemcitabine）或依托泊苷（etoposide）等细胞毒药物联合使用可以增强MDX-060 的肿瘤抑制效果，并且由 MDX-060 介导的 NF-κB 信号通路可增强肿瘤细胞对硼替佐米（bortezomib）的敏感性[19-20]。在异种移植 HL 裸鼠中，MDX-060 可显著抑制肿瘤生长，甚至可使肿瘤完全消退[18]。在 I/II 期临床研究中，MDX-060 单一用药对 HL 和ALCL 的治疗效果不佳。在 72 例患者中（HL 患者 63 例，ALCL 患者 7 例和其他 CD30 阳性淋巴瘤患者 2 例）只有 6 例出现客观反应，其中 ALCL 患者的缓解率为 28%，HL 患者的缓解率为 6%。但是 MDX-060 剂量达到 15 mg/kg 时患者仍具有很好的耐受性，仅在 7% 的患者中出现 3 级或 4 级毒性反应。由此可以推测，MDX-060 对 ALCL 患者的治疗效果更好，可能的原因是 CD30 高表达于大多数 ALCL 细胞，而在 HL 中仅表达于 HRS 细胞。总之，MDX-060 的安全性和抗肿瘤活性为进一步联合用药提供了良好保障[21]。

3 第二代抗 CD30 单克隆抗体药物

第一代靶向 CD30 抗体药物虽为临床研究提供了新思路，但其对 HL 患者临床治疗效果有待提升，因此进一步提高药物活性和安全性成为抗 CD30 抗体药物改造的新方向。第二代抗 CD30 单克隆抗体的研究重点则主要倾向于对第一代单克隆抗体的抗原结合活性和对自然杀伤细胞、巨噬细胞表面 FcγIIIa 受体（CD16）亲和力的改造[22-24]。如 MDX-1401 和 XmAb2513 是在第一代抗 CD30 抗体的基础上通过糖基化修饰等对抗体 Fc 段进行改造，从而增强它们与 FcγIIIa 的亲和力，进而增强 ADCC 等效应功能，提高抗体的治疗活性[25]。

3.1 MDX-1401

MDX-1401 是去除 MDX-060 Fc 段岩藻糖后得到的第二代抗 CD30 全人单克隆抗体，其抗原结合活性与 MDX-060 相似，但是对 CD16 的亲和力显著增强，因此极大地提高了 ADCC 效应。此外，MDX-1401 能有效抑制 CD30 阳性淋巴瘤异种移植裸鼠的肿瘤生长[26]。I 期临床试验中，复发性和难治性 HL 患者对此药物具有很好的耐受性，但是并未出现客观反应（12 例患者中 8 例病情稳定，4 例病情恶化）[27]。

3.2 XmAb2513

XmAb2513 是通过嵌合抗体 cAC10 人源化（hAC10）后再经 Fc 段修饰得到的抗体。hAC10 对抗原的亲和性是嵌合抗体 cAC10 的 4 倍，而 XmAb2513 对 FcγIIIa 受体的亲和力增加了 20 倍[28]。体外实验表明，XmAb2513 比 SGN-30 和 MDX-060 具有更强的 ADCC 和 ADCP 效应[29-30]。在 I 期临床试验中，每 2 周给药一次，在 0.3 ~12 mg/kg 范围内剂量递增，早期结果显示 13 例 HL 患者中有 3 例出现肿瘤消退现象，并且无人抗人源抗体反应。最新研究数据表明 XmAb2513 按 9 mg/kg 剂量给药时，17 例患者中有 1 例出现部分缓解[31]。

3.3 双特异性抗体

双特异性抗体是一类具有双功能的抗体杂交分子，能特异地靶向不同的抗原表位，其中以 AFM13 为代表的抗CD30 双特异性抗体给靶向 CD30 治疗带来了新的希望[32]。AFM13 不仅靶向 HL 细胞或其他恶性淋巴瘤细胞表面的 CD30 抗原，还能与 NK 细胞表面的 CD16A 抗原特异性结合。临床前研究表明 AFM13 可募集 NK 细胞到肿瘤组织来裂解 CD30 阳性细胞，从而发挥抗肿瘤活性。I 期临床试验中，28 例 HL 患者对 AFM13 具有很好的耐受性，有 2 例患者出现部分缓解，并且在提高给药剂量情况下，有更多患者出现肿瘤消退现象（13 例患者中有 8 例给药剂量超过 1.5 mg/kg）[33]。Reush 等[34]构建的新型四价双特异性串联抗体（CD30/CD16A）TandAb 对 CD16A 158F/V 有特异的结合能力，而对 CD16B 无结合活性。临床前研究表明，TandAb 比其他抗 CD30 双特异性抗体具有更好免疫细胞靶向募集能力和更强的功效，有望在治疗 HL 和其他肿瘤时表现出更好的反应率，从而为 HL 的治疗提供新的选择。

4 第三代抗 CD30 单克隆抗体药物

抗体药物偶联物是指将靶向肿瘤相关抗原的抗体或抗体片段作为药物输送的载体，将其通过交联剂与药物、毒素、放射性核素或包含药物的脂质体或纳米粒连接[35]。ADCs 的优越性在于可以输送药物到靶标，从而使毒性药物不断富集于靶部位，减少对机体的毒副作用。

2011 年 8 月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准抗 CD30 ADC Brentuximab vedotin（SGN-35）用于治疗自身干细胞移植失败或两次既往化疗失败且不能接受自体干细胞移植的 HL 以及一次既往化疗失败的 ALCL[32, 36]。SGN-35 由抗 CD30 嵌合抗体 cAC10 和抗微管蛋白药物monomethyl auristatin E（MMAE）通过二肽（瓜氨酸-缬氨酸）连接而成，其对 CD30 的结合活性与 cAC10 相似[37]。当抗体与 CD30 结合后，SGN-35 主要通过网格蛋白介导的内吞作用而被内化进入溶酶体，随后二肽被蛋白酶水解断裂，最终 MMAE 与细胞质的微管蛋白结合从而阻滞细胞周期的 G2/M 期，使细胞死亡[38-40]。除此之外，MMAE 还可透过细胞膜作用于周围细胞，从而对 CD30 非阳性肿瘤细胞也产生同样的细胞毒效应[41]。

临床前研究表明，SGN-35 对 CD30 阳性淋巴瘤具有很强的功效。体外实验表明，SGN-35 可通过诱导细胞凋亡使细胞生长阻滞和死亡[42]。体内实验表明，即使是低剂量（1 mg/kg）的 SGN-35 也可较好地抑制 HL 和 ALCL 的生长。以上结果均表明 SGN-35 优于 cAC10[37, 43]。Oflazoglu等[43]和 Younes 等[44]将 SGN-35 与 ABVD(阿霉素、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪)、AVD(阿霉素、长春花碱、达卡巴嗪)或吉西他滨联合用于 HL 裸鼠模型获得了更好的疗效，提示 ADCs 与化疗药物联合用于复发性和难治性 HL 患者可能更加有效。

在最初的一项 I 期临床试验中，对 45 例复发性和难治性 CD30 阳性淋巴瘤患者进行 SGN-35 治疗，每 3 周给药 1 次，初始剂量为 0.1 mg/kg，最高剂量为 3.6 mg/kg，17 例（38%）患者发生客观反应，其中包括 11 例完全缓解。当给药剂量达到最大耐受剂量（1.8 mg/kg）时，接受治疗的 12 例患者中客观反应率为 50%（6 例）。SGN-35 的副作用主要是疲劳、发热、腹泻、恶心、嗜中性白血球减少和外周神经病变等[45]。在另一项 I 期临床试验中，患者每周给药一次（4 周一个疗程，前 3 周给药），初始剂量为0.4 mg/kg，最高剂量为 1.4 mg/kg，85% 的患者肿瘤有消退，59% 的患者发生客观反应，其中 34% 的患者完全缓解[46]。综合两项结果可以看出，SGN-35 每周给药一次的抗肿瘤活性和每 3 周给药一次的效果相似，所以 II 期临床试验的给药剂量被定为 1.8 mg/kg。

在针对日本患者的 I/II 期临床试验中，SGN-35 治疗复发性和难治性 HL 和 ALCL 同样取得了令人欣慰的效果，尤其是对于系统性 ALCL 患者，其客观反应率达到了 100%，其中完全缓解率达到 80%[47]。在一项 II 期临床试验中，有 102 例复发性和难治性 HL 患者接受了 SGN-35 的治疗（每 3 周给药 1.8 mg/kg），其总缓解率是 75%，其中完全缓解率是 34%，总疾病控制率高达 96%。中位无进展生存期是 5.6 个月，完全缓解的患者中位持续时间是 20.5 个月[48]。在另一项针对复发性和难治性 ALCL 患者的 II 期临床试验中，58 例患者每 3 周接受 1.8 mg/kg 的 SGN-35，客观反应率达 86%（50 例），其中完全缓解33 例（57%），部分缓解 17 例（29%）[49]。

以上临床研究均表明，SGN-35 治疗 HL 和 ALCL 患者的客观反应率高且细胞毒性低。而且，SGN-35的临床应用效果明显优于裸抗体 SGN-30[50]。因此，靶向 CD30 的抗体药物偶联物可能对复发性和难治性HL 和 ALCL 有很好的治疗效果，有望成为治疗此类疾病的一线药物。另外，SGN-35 用于外周 T 细胞淋巴瘤、非霍奇金 B 细胞淋巴瘤、皮肤 T 细胞淋巴瘤等多种 CD30 阳性淋巴瘤的治疗研究正处于 II 期临床试验，为除 HL 和 ALCL 之外的 CD30 阳性淋巴瘤患者带来了福音[51-53]。

5 前景与展望

抗体靶向疗法在霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤治疗方面具有重大突破，它改变了传统的治疗方法，显著增加了 CD30 阳性患者的生存期[47]。但是对于抗体疗法，目前临床上仍存在诸多问题，如 FDA 批准的 SGN-35 仅用于治疗自身干细胞移植失败或两次既往化疗失败不能接受移植的 HL 患者以及一次既往化疗失败的 ALCL 患者，而肿瘤患者早期仍需先接受化疗；而且，耐药性和毒副作用仍然是抗体疗法亟待解决的问题。

总之，CD30 是治疗恶性血液肿瘤的一个重要靶点。SGN-35 的研制成功对于抗体药物偶联物以及将抗体药物偶联物技术应用于其他抗体与药物的偶联具有里程碑意义，并将继续促进靶向免疫治疗的发展应用[7]。随着基因工程技术的发展，针对 CD30 靶点的新型抗体药物和疫苗的不断出现，以及对 CD30 与肿瘤发生发展机制的深入研究，将大大改变 CD30 阳性肿瘤的治疗现状，为更多患者带来曙光。

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“重大新药创制”国家科技重大专项（2013ZX09103003-008、2014ZX09201042-003）

苗庆芳，Email：miaoqf@sina.com

2014-06-03

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2014.04.013