亨廷顿蛋白相关蛋白1(HAP1)的研究进展

张君莹，吴建中，陈 丹，宋 雪，朱丽伟，马 蓉，曹海霞，唐金海

亨廷顿病(huntington’s disease，HD)是一种渐进性属单基因常染色体显性遗传的神经退化性疾病，以认知、运动和精神障碍为主要症状的中枢神经系统退化性疾病，舞蹈征是HD的典型临床症状。该病于1872年由美国医学家乔治亨廷顿首次发现故得名。HD是因患者体内亨廷顿蛋白的多聚谷氨酰胺异常扩增所致，导致HD的突变基因位于人第4号染色体上。国际亨廷顿病研究组于1993年克隆出该病致病基因IT15[1]，其编码相对分子质量为350×103的蛋白质，即亨廷顿蛋白(huntington，HTT)。变异的HTT基因将会产生变异蛋白质，在细胞内逐渐凝聚成包涵体，从而影响蛋白质的功能和相关信号传导。目前已经确认的HTT相应配体有HTT作用蛋白(huntingtin interacting protein，HIP1)和HTT相关蛋白1(huntingtin-associated protein 1，HAP1)。HIP1已被公认为是一种肿瘤标志物，而关于HAP1的功能则鲜有报道。

HD致病基因IT15的突变可导致CAG三核苷酸重复序列发生异常扩增，从而使其编码的亨廷顿蛋白发生构象改变并产生神经毒性。正常人群中，CAG拷贝数一般为11～34，当CAG重复大于等于36拷贝次即可引起HD[2]。也有研究称当CAG拷贝数大于40次时方具备完全外显[3]。HD发病机制为当IT15发生突变时，可使突变型HTT的蛋白N端多聚谷氨酰胺链(polyQ)异常延长，进而导致Htt正常蛋白功能丧失。HD最明显的神经病理改变是纹状体的严重退化[4]，另外也多会出现大脑皮质层以及壳核和苍白球不同程度的萎缩。而亨廷顿蛋白相关蛋白1(HAP1)是第一个通过酵母双杂交筛选被发现的亨廷顿相关蛋白[5]，主要表达于神经系统，另外在内分泌系统中也发现有HAP1的表达[6]。HAP1在神经系统内分布最为广泛，包括胞体、树突、轴突和神经元终末等，其中以下丘脑分布最多，表达水平最高[7]。HAP1与致HD的突变的亨廷顿蛋白结合能力强于正常的亨廷顿蛋白。在大鼠下丘脑中根据其C端的氨基酸排列序列差异，HAP1被分为两种同工异构型，即HAP1A和HAP1B[5]，且两者具有不同的亚细胞定位。有文献报道，HAP1A和HAP1B在成年大鼠的海马组织或是经过原代培养的大鼠海马神经元以及发生分化的PC12细胞中定位显示较大的差异[8]，另在大鼠的脊髓背角神经元内定位差异也较显著。HAP1A与突触囊泡有密切关系，主要分布于轴突终末和神经元胞体，而HAP1B则除了神经元胞体有分布之外，还主要分布于树突内[9]，推测其可能与微管关系密切。在研究有关HAP1A和HAP1B的联系和区别时，有论著认为HAP1A和HAP1B与组成胞质内涵体的分子可能存在一定的结合。其中，HAP1A对于内含物的形成有促进作用，而HAP1B对于形成内含物则有抑制作用。因此，胞质中是否存在内涵体以及存在的多少在一定程度上取决于HAP1A和HAP1B的比例[10]。人的HAP1只发现一种主要的存在形式，文献报道为75Kd，其与大鼠中的HAP1相似度极高，主要存在于海马和尾状核[11]。

本文试图通过归纳近些年来HAP1的作用蛋白和关于其的最新研究进展以此明确HAP1的功能。多篇文献显示HAP1在调节基因转录、包膜运输以及膜受体转导等诸多领域很可能发挥着不可小觑的作用。

1 HAP1在基因转录中的调节作用

1.1 神经源性分化因子(neurogenic differentiation，NeuroD) NeuroD是一种具有螺旋结构的基础转录因子，其通过结合多个基因启动子区E-box从而调控基因转录。如果NeuroD遭到破坏，将会导致成熟神经元细胞和各分化亚型不可逆转的死亡。而且，一旦NeuroD发生突变，很有可能导致鼠与人的糖尿病。因此，NeuroD的存活对于神经元的发育有至关重要的作用[12-15]，其在外周和中枢神经系统的发育过程中属于高表达。酵母两性杂交试验表明，NeuroD可以与HAP1、HTT以及MLK2(混合谱系激酶2)相互作用[15]。MLK2是一种蛋白激酶，其可以通过MKK4/7的磷酸化以此激活JNK的信号通路[12,16-18]。HTT则能够通过与HAP1的相互作用激活NeuroD，激活途径为MLK2磷酸化。因此，这一系列的机制无疑表明，HAP1在NeuroD转录因子的转录过程中起到了一定的转录调节作用。

1.2 TATA结合蛋白(TATA sequence-binding protein，TBP) TBP是一种存在于真核细胞中且是唯一能识别并与TATA盒结合的普遍转录因子[19-22]。遗传性脊髓小脑性共济失调(SCA)是具有高度遗传异质性的进行性神经系统的退行性疾病，包括多种共济失调亚型，其中SCA17同HD类似，都是由于TBP基因的CAG/CAA的异常重复扩展突变所导致[23]。TBP是真核基因转录的关键调节物，通过3种核糖核酸聚合酶参与到转录过程中。典型的核Htt聚合物除包含有蛋白酶亚单位、泛素以及分子伴侣之外，同时还包含有转录因子，其中TBP就被涵盖其中[24]。Prigge等[24]在其文章中报道，通过双杂交系统筛选，发现HAP1与TBP具有相互作用。结合域图谱显示鼠的HAP1有两个位点结合于TBP保守C末端(结合位点为氨基酸157，261；氨基酸473，582)。用荧光标记的HAP1和TBP被发现可以独立的表达于COS-7，293或Neuro-2a细胞中，而且在此过程中可以观察到当HAP1和TBP表达时，所有的TBP都定位在细胞核中而HAP1则向胞质的Stigmoid小体(STLBs)中聚集。当HAP1和TBP共表达时，一部分的TBP向HAP1阳性的STLBs聚集，剩余部分则定位在细胞核中。通过在哺乳动物中研究HAP1和TBP的结合特点时发现，移除TBP的PolyQ会导致向STLBs聚集的TBP比例降低，但是扩增PolyQ不会对TBP在亚细胞中的分布产生太大影响。

2 HAP1在小泡运输中的调节作用

2.1 P150Glued P150Glued是动力蛋白激活蛋白Dynactin的亚单位，其形成的复杂复合物中至少包含7种不同的亚基。动力蛋白激活蛋白连接着微管以及以微管为基础的马达动力蛋白Dynein，它们之间的相互作用由P150Glued 所介导。微管马达动力蛋白Dynein及其激活因子Dynactin以复合物的形式促进并驱动囊泡的运输。Dynactin在真核细胞中表达广泛。而P150Glued 则是Dynactin复合物中最重要和最大的亚基，其N末端的片段中包含有一段保守的CAG-Gly结构，已有明确证据表明其在Dynactin和Dynein的结合过程中以及在微管中起着至关重要的作用，另外这段富含甘氨酸的CAG-Gly结构对于细胞周期中心体和有丝分裂中纺锤体极起着锚定作用。另有文献报道，如果位于CAP-Gly保守结构域中的G59S发生突变，将会改变此结构域的折叠方式，从而导致运动神经元发生特异的退行性改变。

Engelender等[2]认为HAP1和P150Glued 这些相互作用蛋白在形成卷曲螺旋结构中都发挥了一定的作用。在研究HAP1和P150Glued二者的联系时，将HAP1-GST融合蛋白绑定P150Glued (氨基酸879-1150)并固定于谷胱甘肽琼脂糖凝胶后证实HAP1和P150Glued之间的确存在相互作用。同HAP1一样，P150Glued 在脑中神经元中呈高表达，在NGF处理过的PC12细胞中双免疫荧光标记实验揭示HAP1和P150Glued可以部分共存在。而且HAP1和P150Glued 的相结合能够诱导微管依赖的膜细胞器发生逆向转运，据此推测，HAP1也许影响与P150Glued 结合的一些蛋白的转运[25]。以上信息表明HAP1也许可以作为一种衔接蛋白从而调控细胞支架蛋白、微管结构以及马达动力蛋白间的相互作用。因此，HAP1在微管的运输中可能扮演着重要的角色，并且可能在HD的发病机制中起着某种重要的作用。

2.2 助前病毒整合位点(abelson helper integration site-1，AHI1) AHI1基因是一个导致淋巴瘤和非白血性白血病的助前病毒整合位点，现多认为AHI1发生突变与致白血病物质生成有关，而且AHI1基因的突变将会导致Joubert综合征的观点已得到公认。Joubert 综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，特点为先天性脑干和小脑畸形，大脑中存在异常十字交叉。Joubert 综合征由AHI1基因突变所致。在人类中的AHI1基因编码一个由1 196个氨基酸残基组成的蛋白质，该蛋白具有C端的SH3结构域，N端的卷曲螺旋结构域，还有7个重复的WD40结构域等。AHI1中的SH3结构域与经典的SH3结构域诸如Fyn等相比同一性很低。WD40结构域与很多功能蛋白关系密切，在一定程度上参与了信号转导、转录调节以及小泡的传递过程等[26]。研究发现鼠AHI1和HAP1能够形成一种稳定的复合物，在脑部早期发育以及胞内运输中发挥作用。HAP1敲除鼠表现出AHI1水平降低，小脑发育缺陷。另外抑制AHI1的表达也会降低HAP1的水平。由此可见，AHI1和HAP1两者的表达水平互相影响，且这二者形成的蛋白复合物在维持TrkB的表达水平和BDNF信号传导中起作用。TrkB是一种神经营养因子受体，调控神经再生和神经元分化，HAP1基因水平降低会抑制TrkB。

2.3 驱动蛋白轻链(kinesin light chain，KLC) 分子马达是存在于生物体内的一类蛋白质分子，因其具有马达功能因此可以为细胞内物质的运输提供源源不断的动力，它们进行物质运输时是沿着微管和肌动蛋白纤维途径。而驱动蛋白就是一种可以利用ATP水解所产生的能量进行自身驱动并沿微管运输的马达蛋白，在鱿鱼和哺乳动物神经组织中首次被发现。这种多功能的转运蛋白对于轴突和树突的物质运输都具有协助作用，而且这些物质运输的方向也由其调控。截止到目前，共发现驱动蛋白45种，分属于14个蛋白家族。驱动蛋白是微管依赖动力蛋白中进行顺向转运的最大的超家族，同时又是目前所知的最小马达动力蛋白。驱动蛋白家族所有成员均具有家族的公共马达结构域，这个结构域由350个氨基酸组成。驱动蛋白是一种由多个动力蛋白单体所组成的多聚体，驱动蛋白1是最常见的一种动力蛋白，其典型结构为两条重链(KHC，110-120Kd)和两条轻链(KLC，60-70Kd)[27-28]。KLC的C端具有6个四肽重复域(TPR)，这种结构域的多样性特性可以调控动力蛋白的活性并促进其与不同种类载体的结合[29]。而且特别需要指出的是驱动蛋白轻链(KLC)在尾部可以调控“马达”和“货物”之间的亲和力，如果KLC的功能被限制，将会削弱神经轴突的传输和膜泡上驱动蛋白的释放。HAP1基因与KLC之间存在相互作用，可以沿微管进行顺向转运。而且敲除HAP1基因将会抑制依赖驱动蛋白的淀粉样蛋白小泡的运输。另据研究发现，与HAP1-B相比，HAP1A可以优先与KLC相结合。这些发现均表明HAP1无论是在微管的逆向转运还是顺向转运过程中都发挥着一定的作用。

2.4 14-3-3蛋白 14-3-3蛋白家族是存在于真核生物细胞中的一类高度保守的蛋白质，它们之间易形成同源或者异源二聚体，14-3-3蛋白是首个被发现的可以特异结合磷酸化苏氨酸和丝氨酸的信号转导分子。14-3-3可以调节蛋白磷酸化酶以及蛋白激酶的活性，也可以和转录因子结合成复合体，从而参与调节相关基因的表达。酵母两性杂交法发现HAP1基因与14-3-3蛋白之间存在相互作用，并且这种相互作用在鼠脑中通过免疫共沉淀法被证实。另发现如果存在14-3-3蛋白的表达将会减少HAP1和驱动蛋白轻链的联系。在PC12细胞中，当14-3-3蛋白过表达时，HAP1A在PC12细胞神经元轴突的分布就会很少，而且14-3-3的过表达还会削弱HAP1A对PC12神经突增生的促进作用。因此推测HAP1A和14-3-3间的相互作用可以通过影响HAP1A与驱动蛋白轻链间的联系以及其在神经中的运输过程而达到调控HAP1功能的目的[30]。

2.5 肝细胞生长因子调节酪氨酸激酶底物(hepatocyte growth factor regulated kinase substrate，HGS) HGS是一种存在于哺乳动物体内的酵母泡液蛋白排序蛋白Vps27p的同系物。HAP1与HGS之间存在相互作用，这两者间的联系由卷曲螺旋结构介导。有文献[31]报道在早期核内体中HAP1与HGS存在部分区域共定位。和HGS相似，HAP1过表达将会导致早期内体的扩大，并且会抑制内在上皮生长因子受体的降解。不过，如果过表达的HAP1不影响配体诱导受体介导的内吞作用，那么它将会有力的阻碍内吞上皮生长因子受体从早期内体到晚期内体的运输过程。这些发现表明，HAP1在囊泡的运输中发挥一定的调节作用。

3 HAP1在膜受体的循环利用中的调节作用及其在信号传导中的作用

3.1 γ-氨基丁酸A(GABAA)受体 γ-氨基丁酸A受体在人类和动物的背根神经节神经普遍存在[32]。GABAA 受体是脑内一种主要的一致性氨基酸类神经递质受体，具有对抗兴奋性氨基酸作用，对于缺血性脑损伤可以起到神经保护作用，因此常作为临床常用抗惊厥与镇静药物的靶受体。而且GABAA 受体可以介导GABA中枢效应。目前共发现约20种GABAA 受体亚单位，从而构成多样性的GABAA 受体复合物。HAP1能够与GABAAR β亚单位特异性结合[33]。在GABAA受体的细胞信号传导通路中，HAP1在抑制溶酶体降解的同时可以促进受体循环至胞膜。由此，过表达的HAP1可以增加GABAA受体数量，提高神经元的兴奋性[32]。相反，如果抑制HAP1的表达则会降低GABAA受体的活性。由此推测HAP1在调节GABAA受体的过程中发挥了一定作用。

3.2 神经生长因子受体(nerve growth factor receptor,NGFR) 神经生长因子(nerve growth factor， NGF)是一种神经营养因子，可以促进发育中感觉神经元的分化成熟，阻止处于发育期的运动神经元和成年期神经损伤后的胞体的死亡[34]。NGF可通过其受体拮抗神经元凋亡。酪氨酸激酶A(tyrosine kinase A，TrkA)与NGF具有高亲和力，被公认为NGF的特异性功能性受体，可以有效启动NGF的生物效应。HAP1可以通过抑制TrkA降解以此维持膜的TrkA的正常水平。如果HAP1表达量降低或者缺失会导致TrkA水平降低，同时会抑制神经突的外生长，而且HAP1能够通过与AHI1之间的相互作用提高TrkA水平，并可通过BDNF/trkB的信号传导调节小脑发育[35]。

3.3 表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR) 表皮生长因子受体是一类具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。EGFR在被配体激活的情况下能够启动细胞内的信号传导，具有调节转录因子的转录功能，在细胞的增殖、分化、迁移等过程中具有指导作用，另外EGFR与肿瘤的形成关系密切。在一定程度上，EGFR升高具有一定预测恶性肿瘤的作用。而在大脑发育过程中，HAP1对于EGFR具有调节作用[36-38]。过表达的HAP1可以抑制EGFR由早期内体向溶酶体的转运过程，抑制内化EGFR的降解，增强EGFR的信号通路活性且能够削弱发生突变的HTT导致的细胞毒性[39]。

4 展望

HAP1现已成为亨廷顿病领域研究的热点和焦点，其通过一系列的信号传导通路和一些蛋白、转录因子以及一些受体等，调节了小泡运输过程、转录过程以及膜受体的循环利用过程等，在这些过程的参与中，HAP1已经显现了其不可或缺的作用。另外，关于HAP1与肿瘤的相关性研究，2013年有文献首次报道[40]，HAP1基因在人体正常乳腺组织中的表达显著高于乳腺癌组织，且该研究通过体外实验在细胞学水平证实，HAP1在MDA-MB-231乳腺细胞株中可以通过将细胞阻滞在G2期从而达到抑制肿瘤细胞增殖生长的作用。另有文献报道[41]，HAP1能够抑制乳腺癌细胞MCF-7的迁移和侵袭，同时对乳腺癌细胞的生长也具有抑制作用。因此，HAP1可能是一个新的抑癌基因，也许可以为肿瘤的基因治疗提供一个新的生物学靶点。但是，明确HAP1的功能还需要更深入的研究和探讨。相信对于HAP1的研究，将会为一些由于HAP1缺失或者低表达导致的诸如神经退化性疾病以及内分泌系统的相关疾病等提供全新的思路。

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