脂肪干细胞治疗心肌梗死的机制与新策略

汪晓强 杨向群

•综述•

脂肪干细胞治疗心肌梗死的机制与新策略

汪晓强 杨向群

介绍脂肪干细胞（ADSCs）治疗心肌梗死机制及用于提高心肌梗死治疗效果的新策略。广泛查阅近年关于ADSCs用于治疗心肌梗死的基础与临床实验研究文献，并进行整理、综合与分析。ADSCs移植治疗心肌梗死的机制研究取得了一定的进展，其机制主要包括分化为心肌细胞、参与梗死区血管形成、通过旁分泌功能改善梗死区微环境等。对ADSCs进行缺氧耐受预处理、使用新型生物材料、联合细胞因子以及药物等，可以大大提高移植细胞的存活率，促进细胞的增殖与分化，改善心肌梗死治疗效果，加快心脏功能的恢复。ADSCs可能通过多种机制发挥治疗心肌梗死的作用，进一步提高移植细胞成活率和性能稳定性是增加ADSCs治疗心肌梗死效果的关键。随着研究的不断深入，ADSCs可能为未来心肌梗死的临床治疗带来新的希望。

脂肪类；干细胞；心肌梗死；细胞移植；再生医学

心肌梗死是一种严重危害人类健康的常见心脏疾病，虽然当前药物治疗、介入治疗和冠脉搭桥等疗法对心肌梗死具有一定的治疗效果，但并不能恢复已受损心肌的正常功能[1]。因此，未来心肌梗死的治疗将更倾向于依赖再生医学的新理论与新技术。随着再生医学的兴起与发展，利用干细胞治疗心肌梗死的研究成为当今热点。目前较为广泛使用的干细胞主要有胚胎干细胞、骨髓源性干细胞、心肌源性干细胞、脂肪源性干细胞（adipose-derived stem cells，ADSCs）等[2]。其中ADSCs与其他几种干细胞相比，具有易于获得、来源充足、细胞扩增能力强等优点[3]，为未来治疗心肌梗死的治疗带来了希望。本文就ADSCs治疗心肌梗死的机制，以及如何提高治疗效果的新策略作一综述。

一、ADSCs的生物学特性

Zuk等[4]最早从脂肪组织中分离出一类具有多向分化潜能细胞，即现在公认的ADSCs。根据国际细胞治疗协会制定的4条用于判断MSCs的标准，ADSCs属于间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）中的一种[5]，能够表达CD73、CD90和CD105，不能表达造血系统标志分子c-kit、CD14、CD11b、CD34、CD45、CD19、CD79以及人白细胞抗原DR等生物学特性[6]。与骨髓间充质干细胞（bone marrow-derived stromal cells，BMSCs）相比，它们除了表达CD73、CD90和CD105外，还能够表达CD13、CD29、CD44、CD58和CD166等细胞表面抗原[7]。不过，它们之间也有一些重要的表面标志物表达不同，例如调控干细胞归巢与动员的黏附分子，ADSCs主要表达CD49d，而BMSC主要表达CD106[7]。在人体内ADSCs不仅存在于脂肪组织中，还存在于毛细血管和体内大血管的外膜内，并具有平滑肌肌动蛋白样的表面抗原表达[8]。

ADSCs能够在人工干预条件下定向分化为骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、神经细胞等[4-5，9]。此外，ADSCs还具有较强的分化为心肌细胞和内皮细胞的能力，因此自发现至今已被广泛用于对心肌梗死治疗的基础及临床研究，并显示出良好的治疗效果与应用前景[10]。

二、ADSCs治疗心肌梗死的机制

目前认为，ADSCs治疗心肌梗死的机制主要有以下几点[11-13]：（1）直接增殖分化为心肌细胞，参与受损心肌的修复；（2）通过旁分泌功能改善梗死区微环境，对局部心肌起到保护和促进增殖的作用；（3）通过参与梗死区血管形成促进心肌恢复；（4）激活心脏内固有的心肌干细胞；（5）和固有心肌细胞之间发生结合。不过当前较为大家所认可的假说主要为前三个，现简述如下：

1.ADSCs增殖分化为心肌细胞：大量研究已经证明，ADSCs能够分化为心肌细胞，并且表达正常心肌具有的细胞表面抗原[13-15]。Zuk等[4]用地塞米松诱导ADSCs分化为具有肌管样结构的细胞，并检测到肌细胞特异性标记物生肌调节因子和骨骼肌肌球蛋白重链。Choi等[16]研究发现，将ADSCs与新生大鼠心肌细胞共培养能够有效促进ADSCs向心肌细胞分化，并且能够与周围心肌之间产生缝隙连接，与周围心肌细胞同步收缩。与心肌细胞共培养方法诱导ADSCs分化为心肌细胞的机制还不明确，可能是由于心肌细胞产生的电信号通过细胞膜传递给ADSCs影响了细胞的分化；或者是心肌细胞分泌的可溶性因子通过细胞间的缝隙连接传递给ADSCs影响了细胞的分化。

最新研究发现，ADSCs还具有分化为起搏细胞的潜能，有望用于心肌梗死所致心律失常的治疗。李勇等[17]发现，在大鼠ADSCs向心肌样细胞分化的一定时间内通过干预NRG-1/ErBb通路可使其定向分化为起搏样细胞或工作肌样细胞。其机制主要是由于在抑制NRG-1/ErBb通路后，细胞内TBX3、HCN4基因的表达会明显提高，而TBX3作为一种转录因子抑制剂，在早期心脏发育中能提高各起搏相关基因的表达，促进窦房结细胞的分化成熟[18]；此外，在抑制NRG-1/ErBb通路后转录因子NKx2.5的表达会下降，而NKx2.5在早期心脏发育中能够促进细胞向工作肌样细胞分化[19]。因此通过干预NRG-1/ErBb通路便可以实现对ADSCs分化为起搏样细胞或工作肌样细胞的控制。

2.ADSCs参与并促进梗死区血管形成：ADSCs不仅可以直接分化为心肌细胞来修复心肌梗死，还可以参与梗死区血管的再生，恢复梗死区的血液供应。Valina等[12]通过在猪心肌梗死模型上实验发现，向心肌梗死区移植ADSCs后，ADSCs可以成功分化出内皮细胞和血管平滑肌细胞，帮助梗死区心肌恢复血液灌流及部分收缩功能。Fan等[20]研究认为，植入ADSCs后之所以能够促进血管形成是因为ADSCs可以通过VEGF/mTOR/Akt通路放大血管形成信号，进而促进血管的形成。植入的ADSCs首先活化VEGFR2，活化的VEGFR2进而使mTOR和Akt分子发生磷酸化。mTOR和Akt是调节血管形成的两个关键分子，在被磷酸化后能够激活下游信号通路，最终促进血管的形成。有趣的是，活化的mTOR/Akt还可以反过来促进VEGF的表达，因此在细胞内便形成VEGF/mTOR/Akt信号环路，用来放大血管形成信号，促进血管的形成。

3.ADSCs通过旁分泌功能改善梗死区微环境：近期研究还发现，ADSCs能通过旁分泌功能提高心肌的增殖能力[13]，减少由于缺血而诱导的细胞凋亡[20]，促进血管内皮细胞的聚集与分化，从而使受损组织能更快地恢复血供和功能[21]。Yang等[22]研究发现，ADSCs在缺氧环境诱导下能够分泌大量细胞因子，例如白细胞介素-1、血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纤维细胞生长因子-2、转化生长因子-β、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）等。这些细胞因子不仅可以改善梗死区微环境，增强细胞抵抗缺氧的能力，还能促进细胞的增殖与分化。Deveza等[23]研究认为，ADSCs的旁分泌功能可以明显提高内皮细胞在体外的存活与迁移。Wei等[24]将ADSCs的脯氨酰羟化酶-2基因（prolyl hydroxylase domain protein 2，PHD2）沉默，然后移植入心肌梗死小鼠模型，发现ADSCs的存活率大大提高，原因便是ADSCs的旁分泌功能被增强，从而更有效地保护了ADSCs及心肌细胞。由于NF-κB信号通路受到PHD2的抑制，所以细胞内PHD2基因被沉默后能够直接激活NF-κB信号通路，而该信号通路的激活能够直接导致胰岛素样生长因子、TNF、VEGF等细胞因子分泌的增加，从而更好地保护心肌细胞，改善局部炎症反应。

三、提高ADSCs治疗心肌梗死效果的新策略

ADSCs移植治疗心肌梗死虽然有许多优点，但同时还存在许多难以解决的问题与限制。目前所面临的问题主要是以下几点：（1）心肌梗死区处于缺氧状态，并含有大量炎症因子和活性氧簇，对移植入的ADSCs损伤很大，降低了移植成活率[24]；（2）梗死区血液供应不足，血管缺乏，移植入的ADSCs难以存活；（3）干细胞移植的最佳时机不明确，导致移植细胞不仅受炎症损伤大，甚至还会加重梗死区的炎症反应[25]。因此提高移植存活率是ADSCs有效治疗心肌梗死的重要保障。近几年来，基础研究及临床实验产生出了许多新方法，在很大程度上提高了移植细胞的存活率与治疗效果，极大促进了ADSCs用于心肌梗死治疗的进展。

1.缺氧耐受预处理提高细胞存活率：在移植ADSCs进入体内前先对其进行缺氧预处理，能使其对缺血环境更加耐受，更利于在梗死区存活与生长。Yue等[26]研究得到，经过缺氧耐受预处理的ADSCs在梗死区的存活率明显比不经过预处理的细胞高；缺氧耐受预处理不仅有利于减少移植细胞受活性氧簇的损害，还能降低细胞的凋亡，加快移植处血管的形成。Anastasia等[27]发现，经过缺氧预处理后血管形成相关基因表达明显提高，所以加快了对梗死区血管的修复。其机制主要是在缺氧环境下，细胞内缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor 1，HIF-1）的表达增加，从而提高细胞对缺氧环境的耐受力；而HIF-1又可以通过增加细胞因子的分泌来促进血管形成，这些因子主要有VEGF、TNF和胎盘生长因子等。除此之外，缺氧环境还能下调抑制血管形成基因的表达、促进ADSCs向受损区域的迁移与聚集。

2.通过改造基因或嵌入酶来提高存活率与修复能力：目前对ADSCs基因的改造主要分为基因沉默和基因植入，此外还有人直接将外源酶嵌入ADSCs内来进行治疗，同样取得理想的治疗效果。Shi等[28]发现，将嵌入内皮细胞一氧化氮合酶（endothelial NO syntheses，eNOS）的ADSCs用于细胞移植治疗具有更好的治疗效果，并可以有效减少心肌梗死面积，其作用机制主要是：（1）移植入的eNOS-ADSCs可以动员固有的内皮细胞和血管平滑肌细胞，增加梗死区血流供应[29]；（2）eNOSADSCs能够增加NO的合成与分泌，并且NO不仅对梗死区细胞具有保护作用，还可以作为一种抗氧化剂帮助心肌细胞抵抗氧化反应、促进新生血管的形成；（3）eNOS-ADSCs可能还参与调解局部炎症反应。Wei等[24]将ADSCs的脯氨酰羟化酶-2基因沉默，然后移植入心肌梗死小鼠，发现ADSCs的存活率大大提高，原因便是ADSCs的旁分泌功能被增强，从而更有效地保护了ADSCs。Evgeny等[13]研究发现，利用2型重组腺病毒将人VEGF165基因转入ADSCs后再植入局部缺血的骨骼肌处，能够有效提高缺血组织的血管再生能力。其作用机制主要有以下几点：（1）增加了细胞内VEGF基因的表达与分泌；VEGF作为细胞内一种重要的细胞因子，能够促进血管内皮细胞的增殖并减少其凋亡，因此VEGF合成的增加自然会促进缺血区血管的生成；（2）增加血管形成素-1的分泌，从而加速血管形成；血管形成素-1是血管功能成熟过程中不可或缺的一种细胞因子[30]，而实验结果显示，在转入人VEGF165基因后的ADSCs内血管形成素-1的表达提高了5倍，因此大大促进了血管的形成；（3）减少血管坏死并激活血管的形成，这是由于转入人VEGF165基因后的ADSCs旁分泌功能提高，分泌出的大量细胞因子对血管起到一定的保护与促进作用。

3.使用新型生物材料提高移植存活率：新型生物材料与ADSCs的联合大大提高了移植存活率与治疗效果，正逐渐被广泛应用。Miriam等[31]以胶原海绵为三维支架，将ADSCs种入后再移植入体内可以有效提高移植存活率，并且在对比不同种类胶原海绵后发现无交叉连接的胶原海绵治疗效果优于有交叉连接的胶原海绵。使用胶原海绵后可以提高细胞存活率的机制主要有：（1）使用胶原海绵后细胞之间的联系更为紧密，而且更易于贴附在支架上；（2）胶原海绵所提供的基质性质更为均一稳定；（3）胶原海绵在一定程度上能够减轻炎症反应对细胞的损伤，使细胞能更有效的起到治疗作用。此外，Zhi等[15]研究发现，将ADSCs种入壳聚糖水凝胶后再用于心肌梗死的治疗，其治疗效果明显优于一般的细胞移植，原因在于壳聚糖水凝胶能够增加ICAM1和VCAM1分子的表达，而这两种分子是干细胞迁移和归巢的关键调节因子，因此能够募集干细胞迁移至梗死区。壳聚糖本身带正电荷，所以可以吸引带负电荷的糖胺聚糖等分子，而许多细胞因子又是和糖胺聚糖结合在一起的，因此壳聚糖便可以起到聚集细胞因子的作用。壳聚糖水凝胶还具有很强的细胞固定与机械支持作用，能够增加留滞于心肌上的ADSCs数目，提高细胞利用率。

4.药物联合治疗心肌梗死：Zhang等[32]通过使用瑞舒伐他汀联合ADSCs治疗发现，瑞舒伐他汀能够通过调控PI3K/Akt和MEK/ERK信号通路来提高ADSCs的移植存活率。瑞舒伐他汀作用于细胞膜受体后能够提高Akt和ERK的磷酸化水平，而Akt和ERK磷酸化水平的增高又会增加核因子FoxO3a的磷酸化，FoxO3a的磷酸化不仅会抑制凋亡基因Bim和Bax的表达，还会促进抗凋亡蛋白Bcl-xL和Bcl-2的合成，从而降低移植细胞的凋亡、提高存活率。Cai等[33]还通过实验证实，他汀类药物不仅能够调节细胞的凋亡，还能够通过改善心肌炎症反应、调节局部氧化-还原平衡等途径来综合提高移植细胞的存活率。除他汀类药物外，Gel等[34]发现，用药物SNAP（S-nitroso-N-acetyl-D,L-penicillamine）处理过的ADSCs在移植入心肌梗死区后可以更好地改善心脏功能，促进梗死区新血管的形成。SNAP提高ADSCs治疗效果的机制主要是：（1）SNAP增加ADSCs内肌钙蛋白T、肌钙蛋白C的表达，从而促进ADSCs向心肌细胞方向分化；（2）SNAP能够提升ADSCs的旁分泌功能，例如VEGF、vWF、NO等细胞因子的分泌量在使用SNAP后都有所增加，这些细胞因子不仅对细胞具有保护作用，还能够促进新生血管的形成；（3）SNAP可能通过降低GSH/GSSG比率来促进ADSCs向心肌细胞方向分化。

5.联合使用细胞因子提高治疗效果：ADSCs通过旁分泌功能改善梗死区微环境的机制便是ADSCs可以分泌大量的细胞因子，因此将ADSCs与细胞因子联合使用可以提高治疗效果。常用的细胞因子主要有VEGF、白介素、神经调节因子等。Chen等[35]通过体外实验发现，VEGF介导着ADSCs的增殖，并能够增加与细胞增殖和抗凋亡相关基因的表达，这一发现证明联合使用VEGF能够提高ADSCs对心肌梗死的治疗效果。神经调节因子是参与心肌梗死修复的重要细胞因子，Díaz-Herráez等[36]首先将神经调节因子-1包入微粒，然后和ADSCs共同种入三维支架，三者共同形成一种新的复合体，这一复合体内的ADSCs在神经调节因子-1的作用下可以很好地修复心肌梗死。其机制是由于神经调节因子-1不仅可以提高心脏的收缩功能，还可以减小梗死面积、阻止心肌增生肥大等[37]，从而帮助ADSCs更好地修复心肌梗死，恢复心脏功能。

四、小结与展望

ADSCs易于获取、来源丰富、对机体损伤小、增殖分化潜能高等优点使其成为当前治疗心肌梗死的新选择，人们对其治疗心肌梗死机制的了解也逐渐深入与全面。与此同时，为了早日将ADSCs推广于临床应用，基础研究及临床实验均产生出了许多解决当下问题的新方法与新理念，在很大程度上提高了移植细胞的存活率与治疗效果。不过现阶段还面临着许多难以解决的问题：（1）ADSCs自发分化为心肌细胞和内皮细胞的深层机制不清楚；（2）与心肌细胞共培养方法诱导ADSCs分化为心肌细胞的机制还不明确；（3）移植细胞成活率低、性能不够稳定、最佳细胞移植时机不明确[2]。因此，未来关于ADSCs分化为心肌细胞机制的研究需要在分子水平做更进一步的了解，并要把ADSCs更多地应用于临床，致力于解决在临床应用中碰到的问题。相信随着人们对ADSCs研究的不断开展与深入，将其更广泛应用于心肌梗死临床治疗的步伐也将不断迈进与加速。

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Adipose-derived stem cells for treatment of myocardial infarction and new strategies

Wang Xiaoqiang*,Yang Xiangqun.*Graduate School,Second Military Medical University,Shanghai 200433,China

Yang Xiangqun,Email:yangxq@smmu.edu.cn

Adipose-derived stem cell (ADSC) therapy for myocardial infarction has achieved great progress.The underlying mechanisms are multiplex,such as differentiating to myocardium and repairing the vascellum in infarction area by secretion of growth factors.Preconditioning of hypoxia-tolerance,combining with new biomaterials,cytokines or special agents for ADSCs not only increase the survival rate of transplanted-cells,but also promote cells to proliferate and differentiate.Thus the recovery of cardiac function is accelerated.ADSCs may play an important role in the treatment of MI by multiple mechanisms.Further increasing the survival rate of transplanted-cells and promoting their function will be the key point for improving the treatment effectiveness.With the progress of study,ADSCs may provide a new promising treatment of MI in the future.

Fats；Stem cells；Myocardial infarction；Cell transplantation；Regenerative medicine

2013-12-18）

（本文编辑：李少婷）

10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2014.03.010

国家自然科学基金资助项目（31170934）；第二军医大学大学生创新基金（ZD2013015）

200433 上海，第二军医大学学员旅学员12队（汪晓强）；第二军医大学再生医学研究中心（杨向群）

杨向群，Email:yangxq@smmu.edu.cn

汪晓强,杨向群.脂肪干细胞治疗心肌梗死的机制与新策略[J/CD].中华细胞与干细胞杂志：电子版,2014,4(3):206-211.