氨磷汀联合地塞米松治疗复发难治性ITP临床观察

蒋玉霞 胡通林 尹利明 高瑞兰 浙江中医药大学附属第一医院血液病研究所 杭州 310006

氨磷汀联合地塞米松治疗复发难治性ITP临床观察

蒋玉霞 胡通林 尹利明 高瑞兰 浙江中医药大学附属第一医院血液病研究所 杭州 310006

难治性；原发免疫性血小板减少症；氨磷汀；地塞米松

原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia，ITP），既往亦称特发性血小板减少性紫癜，是以血小板免疫性破坏伴巨核细胞成熟障碍导致外周血小板减少的出血性疾病。糖皮质激素是公认的ITP治疗首选药物，而脾切除则是对激素治疗失败患者的第一选择，但往往难以被患者接受。目前对于糖皮质激素治疗无效或切脾无效的ITP患者的治疗仍相当困难，存在缓解率低、疗效难以维持、不良反应明显以及价格昂贵不能有效地广泛应用等问题。近年研究表明，氨磷汀（Amifostine，AMF）为一种细胞保护剂，治疗ITP有效且安全[1-2]。笔者应用氨磷汀联合地塞米松（Dexamethasone，DXM）治疗复发难治性ITP 29例，现报道如下。

1 临床资料

29例中男14例，女15例，病程9～105个月；年龄29～53岁，中位年龄41岁。29例患者均符合ITP诊断标准且均满足以下3个条件[3-5]：①脾切除后无效或复发；②仍需治疗以降低出血危险；③排除其他原因引起的血小板减少症，确诊为ITP。治疗前情况：29例患者均曾予泼尼松1.0mg/（kg·d），治疗超过3个月，及大剂量DXM 40mg/d，1天1次，治疗连续4天。其中16例已行脾切除术，21例曾予大剂量静脉注射丙种球蛋白（IVIG）400mg/（kg·d），治疗4～5天；11例曾予长春新碱治疗，包括7例脾切除患者；4例曾予硫唑嘌呤治疗；6例曾予达那唑治疗，包括3例脾切除；6例曾予长春新碱治疗。患者治疗前血小板（2～25）×109/L，平均（10.59±5.295）×109/L。患者均有不同程度的出血表现，以皮肤瘀点、瘀斑表现为主，少数有鼻腔出血、齿龈出血或消化道出血，部分女性表现为月经过多。入组前3个月内未接受过化疗、抗凝剂或其他可能影响血小板计数的治疗；无活动型乙型病毒性肝炎。

2 治疗方法

AMF 0.4g/d，静脉滴注；DXM 10mg/d，静脉滴注，连续5天为1个周期，每2个周期之间休息2天，连续4个周期为1个疗程。用法严格按照药品说明书进行。入组患者进行对症支持治疗，不伴随使用化疗药、抗凝药、激素冲击疗法。

观察指标：治疗前后每周检测血常规至少2次。治疗前及治疗4周后复查骨髓象及病理检查。观察患者出血改善情况。

安全监测：治疗前后每周检测肝肾功能至少2次及药物不良反应，如低血压、低血钙抽搐，过敏反应和心律失常等。

3 治疗结果

3.1疗效标准 参考ITP国际工作组专家共识[3-5]：①完全有效（CR）：PLT≥100×109/L，无出血症状。②有效（R）：PLT（50～100）×109/L，并且比基础血小板数增加2倍以上，无出血症状。③无效（NR）：PLT＜50× 109/L或血小板计数增加不到基础值的2倍或有出血症状。总有效率=完全有效率+有效率。④复发：有下列情况之一者为复发：CR后，PLT＜100×109/L或有出血；PR后，PLT＜50×109/L或PLT增加不到基础值的2倍或有出血症状。

3.2临床疗效评价 平均治疗3个疗程。PLT由治疗前（10.59±5.295）×109/L，提高到（86.94±46.703）× 109/L（P＜0.05）。CR12例（41.38%），R10例（34.48%），NR 7例（24.14%），总有效率75.86%。有效患者均已止血且再无出血。治疗后骨髓象复查显示有明显改变：增生活跃至明显活跃，未见巨核细胞成熟障碍，可见散在成堆血小板及多个裸核巨核细胞。

3.3不良反应 治疗过程中出现轻微困倦、乏力7例，未发现胃肠道不适或低血压、低血钙抽搐、肝肾功能异常及过敏反应、心律失常等症状。患者耐受性均良好。

3.4随 访 随访3～30个月，中位时间18个月，未见复发病例。

4 讨论

ITP是由机体免疫系统功能紊乱引起血小板破坏增加而致数目减少的自身免疫性出血性疾病。近年研究发现，ITP是一种异质性疾病，其发病机制既包括体液免疫的紊乱，也包括细胞免疫的失调。但糖皮质激素仍然是ITP的首选治疗药物。但临床上至少存在20%～30%的患者对激素治疗及脾切除疗效不甚理想或复发，即为难治性ITP。随着针对ITP发病机制的新药物出现，其治疗也有了更多新选择。例如促血小板生成素（TPO）、干扰素A、幽门螺旋杆菌、脂质体阿霉素、外周血造血干细胞移植等治疗，但疗效均不甚理想；也有报道利昔妥单抗治疗ITP可获得长期持续缓解，但起效慢，费用昂贵，只有30%～40%的患者治疗效果非常好，而有些患者却完全无效，因而不能普及。因此，寻找安全、有效、且经济实用低毒、高效的药物势在必行。

氨磷汀是磷酸化的氨基硫醇，除具有抗氧化和损伤的保护属性，还具有促进造血祖细胞的生存和生长的影响作用[6]。作为一种广谱细胞保护剂，逐渐开始应用于血液病领域。体外研究氨磷汀对造血祖细胞生长的刺激作用已获得肯定[7]。Vianelli等[8]应用氨磷汀对抗骨髓增生异常综合征的无效造血，发现有1/3患者的血小板有提升。2006年范辉等[1]首次报道应用氨磷汀治疗3例患者获得痊愈，国内小部分医师亦相继应用，获得良好疗效[1，9-10]。基础试验及临床病例观察该药物安全性较高，患者在应用氨磷汀升高血小板后，大多不需要进行其他药物维持治疗[1，9-11]。另有研究[13]发现，氨磷汀还可以刺激小鼠正常淋巴细胞增殖，从而有利于机体正常免疫功能的恢复。氨磷汀不仅可以保护红系、粒系及巨核系细胞，同样也可以保护淋巴系细胞[13]，还可以促进血小板生成素诱导的脐血及胎盘血CD34+细胞向巨核细胞系分化[14]。AMF治疗ITP的机制可能包括抑制免疫破坏和促进巨核细胞分化保护血小板免受自身抗体破坏及氨磷汀本身有活化促血小板生成素（TPO）信号传导通路促进巨核细胞分化释放血小板入血的作用[15]。因此，根据其药物特性及ITP的可能发病机制，我们应用AMF联合DXM治疗ITP，骨髓改善明显，且不需要进行其它维持治疗，至今病程最长者已随访30个月，未复发。提示氨磷汀可以作为激素治疗无效或耐药的ITP患者的一种治疗新选择。但其作用机制、最佳用药方案、长期疗效及不良反应还有待大量病例反复观察验证。

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2013-07-23

高瑞兰，E-mail：zphtcmcn@mail.hz.zj.cn